Le cancer est l'ensemble des maladies provoquées par la transformation de cellules qui deviennent anormales et prolifèrent de façon excessive.

Ces cellules déréglées finissent parfois par former une masse qu'on appelle tumeur maligne. Les cellules cancéreuses ont tendance à envahir les tissus voisins et à se détacher de la tumeur initiale. Elles migrent alors par les vaisseaux sanguins et les vaisseaux lymphatiques pour aller former une autre tumeur nommée métastase. Les métastases sont responsables de 90 % des décès^[1],[2].

Les cancers sont un ensemble de pathologies de formes et conséquences diverses mais partageant des caractéristiques communes.

Le pronostic dépend beaucoup du stade auquel est diagnostiqué un cancer. Dans les cas les plus graves, la survie du patient est menacée — en particulier le stade dit « terminal » implique que le patient est condamné à mourir des conséquences directes ou indirectes de son cancer à plus ou moins brève échéance. C'est pourquoi le dépistage du cancer doit être le plus précoce possible. Il est possible de guérir d'un cancer. Il est aussi possible d'avoir des récidives (parfois plusieurs années après), ou d'avoir un cancer peu agressif dont le traitement peut générer plus d'effets indésirables que de bénéfices pour le patient, d'où le maintien d'un contrôle régulier sur plusieurs années. Par exemple, certains gliomes évoluent peu et peuvent ne jamais menacer la survie du patient bien qu'ils soient une éventuelle cause de troubles : le plus souvent des céphalées.

La prévalence des cancers varie fortement dans la population. Ce sont des maladies typiquement multifactorielles^[3]. On distingue les facteurs de risque génétiques, comportementaux et environnementaux.

Les principaux facteurs de risque sont le tabagisme, l'alcool, le surpoids, le régime alimentaire, la sédentarité, et certaines infections virales (Papillomavirus, Hépatites). À cela s'ajoute l'exposition à la pollution de l'air, à l'amiante, au cadmium, à la radioactivité, et aux perturbateurs endocriniens (Pesticides, PFAS, Phtalates).

Les recherches actuelles ont du mal à identifier des facteurs de risques uniquement liés à l'environnement ou au comportement^[4]. Les interactions entre environnement et génétique sont mal comprises et restent à préciser^[5]. Certaines études mettent par exemple en relief des prédispositions génétiques au cancer qui ne favoriseraient l'apparition de la maladie qu'en cas de facteur externe : les obèses diabétiques ne seraient pas tous égaux face au risque de cancer selon leurs gènes^[6].

La fréquence de plusieurs types de cancers est en augmentation dans le monde, en particulier chez les jeunes^[7].

L'amélioration des outils de diagnostic^[8] et le vieillissement de la population^[9] expliquent une part importante de la progression de l'incidence de certains cancers. Selon l'Institut de veille sanitaire, seuls quelques types de cancers ont régressé en France entre 1980 et 2000 : les cancers de l'estomac, de l’œsophage (chez l'homme), du col de l'utérus et le lymphome de Hodgkin^[10].

Le mot latin cancer (« crabe, chancre, cancer ») est apparenté au grec καρκίνος / karkínos, « écrevisse, chancre, tumeur ». Selon le livre sur la chirurgie du médecin de l'Antiquité, Paul d'Égine, ce nom aurait été donné par Hippocrate, parce que le cancer « a des veines étendues de tous côtés, de même que le crabe a des pieds »^[11] : la zone centrale arrondie de certaines tumeurs se prolonge par des ramifications en rayon, comme les pattes de ce crustacé. Paul d'Égine fait également référence à l'adhérence de la tumeur aux tissus voisins en ajoutant que le nom du cancer « lui vient, selon quelques-uns, de ce que quand il s'est emparé d'un organe, il ne le lâche plus, de même que fait le crabe quand il s'est attaché à quelque chose »^[12].

Les cancers sont de plusieurs types, précisés par la terminologie médicale : tumeur maligne, néoplasie, néoplasme, polymitose, carcinome, etc.

L'oncologie (ou cancérologie) est la spécialité médicale qui étudie les cancers, leur diagnostic et leur traitement. Les oncologues ou cancérologues peuvent être spécialisés, comme les chimiothérapeutes ou radiothérapeutes^[13].

Depuis l'année 2000 jusqu'en 2020, plus de 2 500 000 articles scientifiques ont été publiés sur le cancer^[14]. Et avant 2000, des centaines de milliers d'articles aussi. En Janvier 2000, deux chercheurs américains,Douglas Hanahan et Bob Weinberg,ont publié un article intitulé les caractéristiques fondamentales du cancer (Hallmarks of cancer) afin d’aider à organiser et à concilier l’immense diversité des caractéristiques génétiques et phénotypiques observées dans les cancers humains. Cet article décrivait six caractéristiques fondamentales du cancer.^[15] Des mises jour ont été publiées en 2011 ^[16] et en 2022.^[17] . Un corollaire commun était l’accent mis sur le constat que les cellules cancéreuses transformées et mutantes ne définissent pas, à elles seules, la biologie du cancer ; celle-ci dépend plutôt du recrutement et de la reprogrammation de cellules normales de différents types — les « complices du crime »^[18] — qui contribuent à l’acquisition des capacités fondamentales.^{[16] [15] [17]} Un concept supplémentaire concernait des anomalies facilitatrices présentes dans les cellules cancéreuses naissantes et dans les milieux tissulaires où elles se développent, et qui servent à favoriser l’acquisition des capacités fondamentales.

Bien que largement adoptée par la communauté de la recherche sur le cancer pour sa simplicité et son utilité à offrir des principes communs sous-jacents à la complexité de la maladie, d’autres frontières de la recherche en cancérologie suggéraient des paramètres supplémentaires à intégrer dans la conceptualisation des caractéristiques fondamentales, susceptibles d’avoir une application pratique.^{[15] [18] [19]}

Quatre axes aident à se diriger dans la complexité du cancer

• Le premier axe intègre les caractéristiques fondamentales.
• Le deuxième incorpore cinq caractéristiques phénotypiques facilitatrices des caractéristiques fondamentales
• Le troisième répertorie l’inventaire des cellules hétérotypiques qui contribuent, de diverses manières, à ces capacités fonctionnelles.
• La quatrième dimension englobe les interactions systémiques multiformes avec l’organisme dans lequel un cancer apparaît.^[19]

L’acquisition des caractéristiques des cellules cancéreuses est variable dans le temps et dans l’espace. Selon le type de tumeur, le tissu d’origine et les étapes de la progression tumorale, les différentes caractéristiques majeures n’apparaissent pas toutes au même moment ni avec la même importance. Cette variabilité concerne : l’activation des capacités majeures elles-mêmes, les caractéristiques phénotypiques qui les facilitent, et les cellules du microenvironnement tumoral qui les soutiennent.

Neuf caractéristiques fonctionnelles d'une cellule cancéreuse
	Stimulation continue
	Échappement à la mort programmée
	Augmentation de sa vascularisation
	Transformation en une autre cellule
	Dissémination dans les autres organes
	Évitement du système immunitaire
	Adaptation de son métabolisme
	Multiplication cellulaire sans limite
	Suppression des freins à la croissance

Le cancer est une maladie caractérisée par une croissance incontrôlée. Le maintien de signaux qui favorisent en permanence la prolifération des cellules cancéreuses est donc une caractéristique centrale du cancer. Dans la majorité des cas, les cancers présentent des mutations ou des réarrangements chromosomiques dans certains gènes appelés oncogènes.^[20] Ces altérations permettent aux cellules de continuer à se diviser de manière continue, alors que cette prolifération serait normalement temporaire.^{[21] [22]}

L’exemple le plus connu est le gène KRAS.^[23] Des mutations activatrices de ce gène stimulent en permanence des voies de signalisation intracellulaire qui favorisent la division cellulaire.^[24] KRAS est muté dans environ 30 % des tumeurs humaines, notamment le cancer du pancréas (90 %), le cancer colorectal (50 %) et l’adénocarcinome pulmonaire (35 %). D’autres oncogènes fréquemment impliqués dans la prolifération incluent NRAS , HRAS, PIK3CA, BRAF et BCR::ABL. Certains gènes deviennent oncogènes non pas par mutation, mais parce qu’ils sont présents en trop grand nombre de copies ou réarrangés dans le génome, parfois sous forme d’ADN extrachromosomique.^[25] Cela conduit à une production excessive de protéines qui stimulent la croissance cellulaire, comme MYC, CCND1, EGFR et HER2. En particulier, le gène MYC^[23], qui contrôle l’expression de nombreux autres gènes, est altéré ou surexprimé dans environ 40 % des tumeurs humaines.^[26] En 2026, près de 200 gènes ont été identifiés comme favorisant la prolifération tumorale,^[27] sur la base de mutations observées chez l’humain et de leur validation expérimentale.^[28] Le rôle précis de chacun de ces gènes dans la croissance tumorale peut varier et fait encore l’objet de recherches. Les traitements qui inhibent ces oncogènes, ainsi que les études menées chez l’animal, ont confirmé leur importance dans l’apparition et la progression des tumeurs.^[29] De plus, certains oncogènes, comme RAS et MYC, contribuent également à d’autres caractéristiques majeures du cancer, au-delà de la simple prolifération.

Enfin, un petit nombre de cancers, notamment chez l’enfant, ne présentent pas d’oncogènes clairement identifiables. Dans ces cas, la prolifération cellulaire semble être maintenue par des mécanismes épigénétiques et par la production locale de facteurs de croissance. Toutefois, dans la grande majorité des cancers, des anomalies génétiques sont responsables du maintien d’une prolifération cellulaire chronique et incontrôlée.^[30]

La deuxième caractéristique majeure du cancer est complémentaire de la première. En effet, la prolifération normale des cellules, au cours du développement et du maintien des tissus, est contrôlée non seulement par des signaux qui stimulent la division, mais aussi par des mécanismes qui la freinent. Ces mécanismes activent des gènes dont les protéines empêchent une prolifération excessive. Dans les cancers avancés, ces systèmes de freinage sont souvent inactivés ou affaiblis.

Les mécanismes de suppression de la croissance peuvent être internes à la cellule ou dépendre de son environnement. Les plus importants sont les gènes suppresseurs de tumeurs, qui agissent à l’intérieur des cellules cancéreuses. Leurs protéines contrôlent les différentes étapes du cycle cellulaire (G1, S, G2 et M) et empêchent la division lorsque les conditions ne sont pas réunies.^[31] Parmi eux, on trouve des inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines ^{[32] [33]}(comme p21, p27 et p16), la protéine du rétinoblastome qui bloque l’expression de gènes nécessaires à la division cellulaire, et APC^[34], qui limite l’activité d’un facteur favorisant la prolifération, la β-caténine.

Un autre acteur central est le gène TP53, souvent appelé le « gardien du génome ».^{[35] [36]}En cas de dommages à l’ADN ou de stress cellulaire (comme l’hypoxie ou une activation oncogénique anormale), TP53 peut bloquer le cycle cellulaire, notamment en activant des inhibiteurs comme la kinase dépendante des cyclines p21. TP53 contrôle aussi de nombreux autres processus, tels que la sénescence cellulaire, la mort programmée (apoptose) ou la différenciation cellulaire.^[37] Les mutations de TP53 sont extrêmement fréquentes et touchent environ 40 % des cancers humains.^[38] La majorité de ces mutations modifient un seul acide aminé, ce qui perturbe fortement sa fonction de suppresseur de tumeur. Certaines de ces mutations pourraient même conférer de nouvelles propriétés favorisant la croissance tumorale.^[39][40]

À ce jour, environ 140 gènes ont été identifiés comme suppresseurs intrinsèques de la croissance ^[28], car leur inactivation par mutation contribue au développement du cancer. D’autres mécanismes de suppression de la croissance dépendent de l’environnement cellulaire. Par exemple, l'inhibition par contact correspond au fait que des cellules normales voisines peuvent empêcher une cellule de se diviser en l'entourant.^[41] De plus, la compétition entre cellules pour des ressources limitées comme l’oxygène et les nutriments peut freiner la croissance tumorale.^[42] Ces mécanismes sont progressivement contournés au cours de la progression des tumeurs.

L’importance des gènes suppresseurs de tumeurs comme barrières contre le cancer a été démontrée par de nombreuses études expérimentales, par leur fréquence élevée dans les tumeurs humaines et, dans certains cas, par le développement de traitements visant à compenser leur perte. Dans l’ensemble, l’échappement aux suppresseurs de croissance, le plus souvent par inactivation génétique, est une capacité essentielle acquise par les cellules cancéreuses, qui complète directement l’activation des signaux favorisant la prolifération.

Une autre caractéristique essentielle du cancer est la capacité des cellules cancéreuses à éviter les mécanismes de protection qui éliminent normalement les cellules anormales ou endommagées. Ces mécanismes reposent sur des voies contrôlées de « suicide cellulaire », appelées mort cellulaire programmée.^[43] La forme la plus connue et la plus répandue est l’apoptose.^[44] En résumé, lorsque des dommages cellulaires ou génétiques sont détectés, la cellule peut activer un programme menant à sa propre destruction. Ce programme peut être déclenché soit par des signaux provenant d’autres cellules (voie extrinsèque), soit par des signaux internes à la cellule (voie intrinsèque).

• La voie extrinsèque repose sur l’activation de récepteurs de mort à la surface cellulaire, ce qui déclenche une cascade d’enzymes appelées caspases, conduisant à la mort de la cellule.
• La voie intrinsèque implique des protéines pro-apoptotiques (comme PUMA, BIM et NOXA) qui activent des protéines mitochondriales (BAX et BAK), entraînant la destruction de la cellule.^[45]

L’apoptose est étroitement contrôlée par des protéines anti-apoptotiques (BCL-2, BCL-XL, MCL-1), qui maintiennent la survie cellulaire en bloquant ces signaux de mort. Les cellules cancéreuses peuvent augmenter l’expression de ces protéines protectrices ou perdre des gènes clés comme TP53, ce qui leur permet d’échapper à l’apoptose. En plus de l’apoptose, il existe d’autres formes de mort cellulaire programmée^[46], telles que la nécroptose^[47], la ferroptose, la pyroptose et certaines formes d’autophagie. Ces voies peuvent être activées en réponse à différents types de stress ou d’anomalies cellulaires, et elles partagent parfois des mécanismes communs. Les cellules cancéreuses développent souvent des stratégies pour résister à plusieurs de ces voies de mort.

L’importance de cette résistance est soutenue par des études génétiques et par l’observation de mutations dans des gènes clés de ces mécanismes dans les cancers humains. Sur le plan thérapeutique, des médicaments capables de réactiver l’apoptose, comme les molécules imitant les protéines pro-apoptotiques, ont montré des effets bénéfiques dans certains cancers. Par exemple, des inhibiteurs de BCL-2 sont déjà utilisés dans certaines leucémies, et d’autres traitements similaires sont en cours d’évaluation. De manière intéressante, bien que l’apoptose soit un mécanisme de protection contre le cancer, elle peut parfois avoir des effets paradoxaux.^[48] Des cellules cancéreuses en apoptose peuvent libérer des signaux favorisant la croissance tumorale, et certaines cellules peuvent même échapper à la mort programmée avec un génome altéré, ce qui peut renforcer leur potentiel cancéreux. Malgré ces exceptions, la capacité à résister à la mort cellulaire programmée reste une caractéristique indispensable des cellules cancéreuses.^[49]

La quatrième caractéristique majeure du cancer est la capacité des cellules cancéreuses à se diviser indéfiniment. Normalement, les cellules possèdent un système qui limite le nombre de divisions possibles. Ce système repose sur les télomères, des séquences répétées situées à l’extrémité des chromosomes.^[50] À chaque division cellulaire, une petite partie des télomères est perdue. Leur longueur agit donc comme une « horloge » qui indique l’âge de la cellule. Lorsque les télomères deviennent trop courts, la cellule cesse de se diviser : c’est la sénescence réplicative, un mécanisme protecteur contre une prolifération excessive. Cette surveillance est assurée par un ensemble de protéines qui détectent l’état des télomères.^[51]

Dans les cellules pré-cancéreuses, la perte de gènes suppresseurs comme TP53 et le gène RB (protéine de rétonoblastome) permet de contourner temporairement cette barrière. Cependant, une poursuite excessive des divisions entraîne une instabilité chromosomique sévère et une phase appelée crise, qui conduit généralement à la mort cellulaire.^[52] Les cellules cancéreuses parviennent presque toujours à neutraliser cette horloge mitotique. Le mécanisme le plus fréquent consiste à réactiver la télomérase, une enzyme qui rallonge les télomères et permet aux cellules de continuer à se diviser. Dans les cellules normales différenciées chez l’humain, la télomérase est inactive, ce qui constitue une protection importante contre le cancer.

Dans certains types de cancers, notamment d’origine mésenchymateuse ou neuro-épithéliale, la télomérase est rarement activée. À la place, les cellules utilisent un mécanisme alternatif appelé prolongation alternative des télomères, qui repose sur des recombinaisons entre chromosomes pour maintenir la longueur des télomères.^[53] Des études expérimentales ont montré que l’évitement de cette limite de division est indispensable à la croissance tumorale. De plus, des mutations augmentant l’expression de la télomérase sont observées dans une proportion significative de cancers humains, en particulier dans certains cancers du cerveau, de la vessie et de la peau. Il est important de noter que l’érosion des télomères, avant leur réparation par la télomérase ou par allongement alternatif des télomères, favorise l’instabilité du génome. Cela entraîne des réarrangements chromosomiques qui facilitent l’apparition d’autres caractéristiques cancéreuses. Ainsi, le contournement tardif de cette barrière contribue activement à la progression tumorale. En résumé, l’existence d’une horloge de division basée sur les télomères représente un frein majeur à la prolifération illimitée. La capacité des cellules cancéreuses à neutraliser ce mécanisme et à acquérir une immortalité réplicative constitue donc une caractéristique fondamentale du cancer.^{[54] [55] [56] [57]}

Les quatre premières caractéristiques du cancer concernent directement la capacité des cellules cancéreuses à se diviser de manière continue. Elles résultent de la perturbation de mécanismes normalement chargés de contrôler strictement la prolifération cellulaire au cours du développement et de l’équilibre des tissus. Cependant, une tumeur n’est pas simplement un amas de cellules cancéreuses. Il s’agit d’un véritable « organe anormal » composé de différents types cellulaires qui interagissent entre eux. Les tumeurs se développent malgré de nombreuses barrières protectrices, non seulement au niveau des cellules cancéreuses elles-mêmes, mais aussi dans leur environnement immédiat, appelé micro-environnement tumoral, ainsi qu’à l’échelle de l’organisme entier. Les caractéristiques du cancer décrites ensuite correspondent à d’autres obstacles biologiques que les cellules cancéreuses doivent contourner pour donner lieu à des maladies graves et potentiellement mortelles.

La cinquième caractéristique majeure du cancer est la capacité des tumeurs à obtenir un apport suffisant en oxygène et en nutriments, tout en éliminant leurs déchets, grâce aux vaisseaux sanguins. Sans accès aux vaisseaux, les cellules tumorales en croissance manquent rapidement d’oxygène et de nutriments. En pratique, lorsque les cellules se trouvent à plus de 100 micromètres d’un capillaire, leur prolifération est limitée et elles finissent par mourir par nécrose.^{[58] [59]}

Au-delà de ce rôle nutritif, les vaisseaux sanguins tumoraux participent activement au développement du cancer. Ils libèrent des signaux qui influencent le comportement des cellules cancéreuses et des autres cellules présentes dans le micro-environnement tumoral. Comme lors du développement embryonnaire ou de la cicatrisation, les tumeurs débutantes peuvent activer la néo-angiogenèse, c’est-à-dire la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.^[60] Ce processus est principalement déclenché par le manque d’oxygène (hypoxie), qui pousse les cellules tumorales à produire des facteurs favorisant la croissance des vaisseaux, comme le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire ou l'angiopoïétine-2. Ces signaux activent les cellules endothéliales des vaisseaux existants, qui se mettent à proliférer, à bourgeonner et à former de nouveaux capillaires. En parallèle, des cellules de soutien appelées péricytes entourent normalement ces nouveaux vaisseaux pour les stabiliser.^[61] Cependant, les vaisseaux formés dans les tumeurs sont souvent anormaux : ils sont désorganisés, plus perméables, moins bien structurés et mal soutenus par les péricytes. Cette vascularisation chaotique favorise la croissance tumorale, mais elle peut aussi empêcher efficacement les cellules du système immunitaire d’entrer dans la tumeur, contribuant ainsi à l’échappement immunitaire.^[62] L’angiogenèse peut apparaître à différents stades du développement tumoral et son rôle clé a été démontré par des études génétiques et par l’utilisation de traitements anti-angiogéniques. Toutefois, les tumeurs disposent d’une autre stratégie : au lieu de créer de nouveaux vaisseaux, elles peuvent exploiter les vaisseaux existants en envahissant les tissus normaux le long de ces vaisseaux. Ce mécanisme est appelé co-option vasculaire.^{[63] [64] [65]}La co-option vasculaire devient particulièrement importante lorsque l’angiogenèse est bloquée par des traitements, car elle permet aux cellules cancéreuses de continuer à croître malgré l’inhibition de la formation de nouveaux vaisseaux.^{[66] [67]} En résumé, les tumeurs peuvent soit induire la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, soit détourner ceux déjà présents. Ces deux mécanismes sont essentiels pour assurer la vascularisation des tumeurs et constituent une caractéristique fondamentale du cancer.

Pour se multiplier de manière intensive, les cellules cancéreuses doivent disposer d’une grande quantité d’énergie et de briques élémentaires nécessaires à la croissance, à la division et à la survie. Les cellules normales, lorsqu’elles ne prolifèrent pas ou peu, produisent leur énergie principalement grâce à la respiration mitochondriale (phosphorylation oxydative) ou, dans certains cas particuliers, par la glycolyse.

Les cellules cancéreuses, en revanche, adoptent des modes de fonctionnement métabolique très différents et flexibles, qui évoluent selon l’environnement tumoral et les stades de la maladie.^[68] Beaucoup de cellules cancéreuses utilisent à la fois la phosphorylation oxydative et la glycolyse aérobie (même en présence d’oxygène), ce qui leur permet d’optimiser à la fois la production d’énergie et celle des composants nécessaires à la synthèse de nouvelles cellules. De plus, le glucose n’est pas leur seule source de carburant. Les cellules cancéreuses peuvent utiliser d’autres molécules, comme le lactate produit par des cellules voisines^[69], ou certains acides aminés, en particulier la glutamine, provenant soit du sang, soit des cellules du microenvironnement tumoral. Cela crée parfois une véritable coopération métabolique entre les cellules de la tumeur et leur environnement.^[70]

Cette reprogrammation métabolique est contrôlée à la fois par des facteurs internes aux cellules cancéreuses (mutations d’oncogènes ou de gènes suppresseurs de tumeurs, type de cellule d’origine) et par des facteurs externes liés au micro-environnement tumoral.^[71] Les interactions avec d’autres cellules, comme les fibroblastes associés au cancer, les vaisseaux sanguins, les macrophages ou les lymphocytes T, jouent un rôle majeur. Des conditions locales telles que le manque d’oxygène, l’acidité, ou la disponibilité variable en nutriments influencent également fortement le métabolisme tumoral.^{[72] [73]} Ces paramètres changent constamment au cours du développement de la tumeur, de sa dissémination et de son adaptation aux traitements. En cas de pénurie de nutriments, les cellules cancéreuses peuvent aussi activer des mécanismes de recyclage cellulaire, comme l’autophagie, afin de survivre et de continuer à croître.^[74] Les études génétiques et pharmacologiques ont montré que cette plasticité métabolique est essentielle à la croissance tumorale, mais elle représente aussi un défi majeur pour le développement de traitements efficaces ciblant le métabolisme du cancer.^[75]

Il est désormais clair que le cancer ne peut pas être expliqué uniquement par l’évolution clonale basée sur l’accumulation de mutations. Les technologies récentes permettant d’analyser les tumeurs cellule par cellule ont révélé une forte hétérogénéité au sein d’une même tumeur.^[76] Cette diversité ne résulte pas seulement des mutations, mais aussi de la capacité acquise des cellules cancéreuses à changer d’état, un phénomène appelé plasticité phénotypique. Cette plasticité aide les tumeurs à surmonter les obstacles rencontrés lors de leur développement, de la dissémination métastatique et face aux traitements.^{[77] [78]}

On distingue deux grandes formes de plasticité^{[79] [80]}.

• La première est la plasticité intra-lignée, par laquelle les cellules cancéreuses peuvent revenir vers des états moins différenciés.^[81] Elles peuvent, par exemple, se dédifférencier pour retrouver des caractéristiques de cellules progénitrices, bloquer leur différenciation terminale, ou osciller entre différents états de cellules souches cancéreuses, qui confèrent une forte capacité de survie et de prolifération.^[82] Cette plasticité, normalement utilisée lors de la régénération des tissus, est réactivée dans le cancer. Le gène TP53 joue un rôle clé dans le maintien des états différenciés, et sa perte favorise ces changements d’identité cellulaire.^[83]
• La seconde forme est la plasticité trans-lignée, qui correspond à la capacité des cellules cancéreuses à changer complètement de type cellulaire.^[84] L’exemple le plus connu est la plasticité épithélio-mésenchymateuse, souvent appelée transition épithélio-mésenchymateuse. Contrairement au développement normal, où ce changement est bien défini, les cellules cancéreuses présentent souvent des états hybrides, combinant des caractéristiques épithéliales et mésenchymateuses. D’autres conversions ont également été observées, comme des passages vers des phénotypes squameux, neuroendocrines, endothéliaux ou sénescents, parfois de façon réversible.^{[85] [86]}

La plasticité phénotypique ne concerne pas uniquement les cellules cancéreuses. Les cellules du micro-environnement tumoral, telles que les macrophages, les neutrophiles ou les fibroblastes associés au cancer, présentent elles aussi des états fonctionnels changeants qui influencent l’évolution de la tumeur.^[87]

Ces différentes formes de plasticité reposent sur une combinaison de mécanismes génétiques et épigénétiques. Elles impliquent des modifications de l’expression des facteurs de transcription qui définissent l’identité cellulaire, modulées par des changements de la méthylation de l’ADN, des histones et par l’environnement local de la tumeur (hypoxie, métabolites, signaux solubles, disponibilité en nutriments). D’autres caractéristiques du cancer, comme l’inflammation chronique ou l’innervation tumorale, peuvent également renforcer cette plasticité.^{[88] [85]} En pratique, la plasticité phénotypique permet aux cellules cancéreuses d’adapter leurs fonctions, de renforcer d’autres caractéristiques majeures du cancer et de développer une résistance adaptative à la plupart des traitements.^[89] Les mécanismes impliqués varient selon le type de tumeur et la forme de plasticité dominante, faisant de cette capacité un moteur central de la progression tumorale et un défi majeur pour les thérapies anticancéreuses.

Il est désormais admis que les cancers échappent presque toujours au système immunitaire en acquérant la capacité de bloquer ou d’affaiblir les réponses immunitaires qui reconnaissent normalement les cellules anormales. Cette caractéristique majeure repose en grande partie sur l’inhibition de l’immunité adaptative, et dans une moindre mesure de l’immunité innée, qui seraient autrement capables de détecter et d’éliminer les cellules tumorales.^[90]

Un premier mécanisme exploite le fonctionnement normal des lymphocytes T et des lymphocytes NK, qui sont programmés pour être activés de manière transitoire afin d’éviter l’auto-immunité. Lorsqu’ils reconnaissent des antigènes tumoraux, les lymphocytes T s’activent puis entrent progressivement dans un état dit d’épuisement, dans lequel ils deviennent moins efficaces. Cet épuisement est favorisé par une exposition prolongée aux antigènes tumoraux et résulte de modifications contrôlées de l’expression des gènes, influencées à la fois par des programmes internes aux cellules et par l’environnement tumoral.^[91]

Au-delà de ce mécanisme intrinsèque, l’importance de l’échappement immunitaire est renforcée par l’existence de nombreux processus immunosuppresseurs au sein du micro-environnement tumoral.^[92] Presque toutes les cellules présentes dans la tumeur peuvent, à différents degrés, empêcher le recrutement ou l’activité des lymphocytes T CD8 et CD4.^[93] Cela inclut non seulement les cellules cancéreuses elles-mêmes, mais aussi les cellules des vaisseaux sanguins (endothéliales et péricytes), les fibroblastes associés au cancer, ainsi que diverses cellules immunitaires inflammatoires comme certains macrophages, neutrophiles et lymphocytes NK. Des populations régulatrices de lymphocytes T et B contribuent également à cette suppression.^[94] Les conditions physiques et chimiques de la tumeur jouent aussi un rôle majeur. Le manque d’oxygène, la structure de la matrice extracellulaire, la pression interstitielle élevée et la pénurie de nutriments essentiels peuvent fortement limiter l’efficacité des réponses immunitaires.

De plus, de nombreuses cellules du micro-environnement tumoral produisent des molécules immunorégulatrices (cytokines, chimiokines, vésicules extracellulaires) qui renforcent l’inhibition des cellules immunitaires. La mise en évidence et la validation expérimentale de ces mécanismes ont établi l’échappement à la destruction immunitaire comme une caractéristique fondamentale du cancer. Elles ont également conduit au développement d’une nouvelle classe de traitements anticancéreux, l’immunothérapie, dont l’efficacité est illustrée par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Ces traitements réactivent les lymphocytes T en empêchant ou en limitant leur épuisement, démontrant ainsi le rôle central du système immunitaire dans la lutte contre le cancer.^[95]

La capacité des cellules cancéreuses à envahir les tissus voisins et à former des métastases est l’une des caractéristiques les plus complexes du cancer et la principale cause de mortalité liée à la maladie. Contrairement à la croissance de la tumeur primaire, la métastase nécessite de nombreuses adaptations supplémentaires permettant aux cellules de survivre, de se déplacer et de s’implanter dans des organes éloignés.^{[96] [97]}

La métastase se déroule en plusieurs étapes successives, appelées cascade métastatique. Les cellules cancéreuses quittent d’abord la tumeur primaire en envahissant les tissus environnants, puis pénètrent dans les vaisseaux sanguins ou lymphatiques. Elles circulent ensuite dans l’organisme avant de sortir des vaisseaux pour coloniser des tissus distants. Une fois arrivées, ces cellules peuvent soit proliférer et former de nouvelles tumeurs, soit entrer dans un état de dormance, parfois pendant des années, avant d’être éventuellement réactivées.^[98] Cette dormance peut être due à plusieurs facteurs, comme la surveillance immunitaire, l’absence de nouveaux vaisseaux sanguins, un environnement défavorable ou un manque de nutriments. Certaines tumeurs ont également une tendance à métastaser vers des organes spécifiques, dont le micro-environnement est particulièrement favorable à leur croissance. Souvent, la tumeur primaire prépare à distance ces futurs sites métastatiques en modifiant leur environnement, formant ainsi une niche pré métastatique.^[99] Contrairement à ce que l’on pourrait attendre, il n’existe pas de gènes de la métastase universels spécifiquement mutés uniquement dans les métastases.^[100] Les mutations présentes dans les cellules métastatiques sont généralement déjà présentes dans la tumeur primaire. Cependant, les métastases présentent fréquemment une instabilité génomique accrue, avec des pertes ou des gains de régions chromosomiques et de nouvelles mutations, souvent associées à des altérations de gènes clés comme TP53. Ces changements favorisent l’adaptation des cellules aux différentes étapes de la dissémination.^[101]

Les mécanismes non génétiques jouent aussi un rôle central. La plasticité phénotypique permet aux cellules cancéreuses de changer d’identité pour devenir plus invasives, tandis que la plasticité métabolique leur permet de s’adapter aux conditions très différentes rencontrées dans des tissus étrangers. Les signaux émis par les cellules du micro-environnement tumoral, ainsi que par les cellules des tissus envahis, favorisent également l’invasion et la colonisation métastatique. Des facteurs comme les métabolites, les cytokines, les chimiokines, l’oxygène disponible, le pH, la rigidité des tissus ou encore la pression des fluides influencent fortement ces processus. En plus de faciliter l’invasion et la croissance des métastases, ces mécanismes peuvent aussi aider les cellules cancéreuses à échapper au système immunitaire. La grande diversité des stratégies invasives et métastatiques selon les types de cancer, ainsi que la capacité des cellules disséminées à rester dormantes, rendent cette caractéristique particulièrement difficile à cibler.^[102] Néanmoins, comprendre ces mécanismes représente un enjeu majeur pour développer des traitements capables de prévenir ou de limiter la progression métastatique, responsable de la majorité des cancers graves.

Cinq conditions d'acquisition par la cellule des marques du cancer
	Perte de l’intégrité du génome
	Action du système nerveux
	Changement du microbiome
	Inflammation chronique
	Changement épigénétique

Les caractéristiques des cellules cancéreuses correspondent à des capacités biologiques qui coopèrent pour permettre l’apparition et la progression de la maladie. Cependant, une autre dimension essentielle concerne les mécanismes par lesquels ces capacités sont acquises. Ceux-ci reposent sur des caractéristiques phénotypiques qui favorisent l’émergence, l’activation et la sélection des caractéristiques des cellules cancéreuses au cours de la tumorigenèse et de la progression tumorale.

Le cancer repose fondamentalement sur une perte de l’intégrité du génome, qui permet aux cellules de proliférer de manière incontrôlée. Cette perte peut prendre de nombreuses formes selon les types de cancers : mutations ponctuelles, amplifications ou délétions de gènes, réarrangements chromosomiques, gains ou pertes de chromosomes entiers, présence d’ADN extrachromosomique, duplication complète du génome ou encore fragmentation massive des chromosomes. Toutes ces altérations contribuent à perturber le fonctionnement normal des cellules. Un facteur clé de cette instabilité génomique est l’érosion des télomères. Avant que les cellules cancéreuses ne stabilisent leurs télomères grâce à la télomérase ou au mécanisme d'allongement alternatif des télomères, le raccourcissement des télomères favorise de graves anomalies chromosomiques. Ces défauts sont aggravés par des dysfonctionnements des systèmes de réparation de l’ADN, notamment ceux impliqués dans la correction des erreurs de réplication et la recombinaison homologue. L’ensemble de ces perturbations modifie l’expression et l’activité des gènes, ce qui favorise l’acquisition des caractéristiques majeures du cancer.^{[103] [104] [105] [106]}

L’idée du cancer comme maladie génétique s’est construite progressivement. Elle repose sur la découverte que certains virus tumoraux contiennent des gènes capables de transformer des cellules normales, que des gènes cellulaires normaux (proto-oncogènes) peuvent devenir des oncogènes lorsqu’ils sont mutés ou surexprimés, et que d’autres gènes, appelés gènes suppresseurs de tumeurs, sont inactivés par mutation. Des mutations affectant la régulation de la télomérase figurent parmi les altérations non codantes les plus fréquentes observées dans les tumeurs humaines. Au total, plusieurs centaines de gènes ont été identifiés comme oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs. Cependant, toutes les altérations favorisant le cancer ne reposent pas sur des mutations directes des gènes. Des changements dans la structure des chromosomes ou dans le nombre de copies de certains gènes peuvent suffire à dérégler leur expression et à promouvoir les caractéristiques du cancer. ^{[107] [108] [109]}

L’instabilité chromosomique est d’ailleurs présente dans la majorité des cancers et peut évoluer au cours du temps, contribuant à l’adaptation des tumeurs. Il est également important de noter que des mutations oncogéniques peuvent être présentes dans des cellules normales sans provoquer immédiatement un cancer. Cela montre que les mutations génétiques, bien qu’essentielles, ne suffisent pas à expliquer à elles seules l’apparition et la progression tumorale. D’autres caractéristiques facilitatrices, comme l’inflammation chronique ou l’interaction avec le système nerveux, jouent aussi un rôle majeur.^{[110] [111]}

En résumé, la perte de l’intégrité génomique crée un terrain propice à l’émergence et à l’évolution du cancer en générant une grande diversité d’altérations génétiques et chromosomiques, qui alimentent les capacités fondamentales des cellules cancéreuses.

Il est désormais clair que la reprogrammation de l’expression des gènes sans modification de la séquence d’ADN constitue une caractéristique majeure facilitant le développement du cancer, distincte des mutations génétiques classiques. Cette idée est cohérente avec la biologie normale : le développement d’un organisme multicellulaire, à partir d’une cellule œuf, repose largement sur des mécanismes épigénétiques (des mécanismes régulant l'expression des gènes mais sans modification du code du gène, le mécanisme le plus connu est l'ajout de méthyle dans le code génétique par le processus de méthylation ) qui permettent aux cellules filles d’acquérir des identités et des fonctions différentes, sans changer leur génome. Ces mécanismes restent actifs tout au long de la vie pour maintenir l’identité des cellules différenciées.^{[112] [113] [114]}

De la même manière, de nombreux cancers exploitent des programmes épigénétiques anormaux pour activer des circuits de régulation favorisant les caractéristiques majeures du cancer. Cette reprogrammation peut exister indépendamment de mutations génétiques. Il existe toutefois un dialogue étroit entre les altérations génétiques et épigénétiques. Des mutations touchant des régulateurs de la chromatine ou des réarrangements chromosomiques peuvent créer un contexte favorable à certains états épigénétiques. Sur cette base, la plasticité épigénétique permet aux cellules cancéreuses de modifier dynamiquement leur type, favorisant l’hétérogénéité tumorale, la progression de la maladie et la métastase.^{[115] [116] [117]}

La reprogrammation épigénétique repose sur plusieurs niveaux complémentaires. Elle inclut d’abord des changements dans l’organisation de la chromatine, qui rendent certaines régions du génome plus ou moins accessibles à la transcription. Elle implique ensuite la régulation de l’activité des facteurs de transcription et des complexes protéiques qui contrôlent l’expression des gènes. Enfin, des modifications post-transcriptionnelles des ARN et post-traductionnelles des protéines affinent encore ces régulations. Ces changements peuvent être entretenus par des boucles de régulation internes aux cellules cancéreuses, mais aussi par des signaux provenant du micro-environnement tumoral, de la circulation sanguine ou du système nerveux. Dans certains cancers, notamment pédiatriques, aucun événement génétique récurrent majeur n’est détecté, suggérant que des mécanismes essentiellement épigénétiques peuvent suffire à piloter la maladie.^{[118] [119] [120]}

Si certaines réponses immunitaires, notamment celles impliquant des lymphocytes T activés, peuvent détruire les cellules tumorales, il est désormais bien établi que d’autres formes d’inflammation favorisent au contraire le développement et la progression des cancers. Dans de nombreux cas, les tumeurs sont infiltrées par des sous-populations particulières de cellules immunitaires qui, par des signaux diffusés localement, soutiennent plusieurs caractéristiques majeures du cancer.^{[121] [122]}

Ce phénomène s’explique en partie par le détournement de mécanismes physiologiques normaux de réparation des tissus. Lors d’une blessure, des cellules immunitaires comme les macrophages et les neutrophiles sont recrutées pour stimuler la prolifération et la migration des cellules, favoriser la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et limiter temporairement la réponse immunitaire afin d’éviter l’auto-immunité. Ces mêmes processus — prolifération, résistance à la mort cellulaire, angiogenèse, invasion et modulation de l’immunité — sont activés de façon transitoire lors de la cicatrisation. En revanche, dans les tumeurs, ils deviennent chroniques, ce qui a conduit à la célèbre comparaison^[123] des tumeurs comme des « plaies qui ne guérissent pas ».^[124]

Presque tous les types de cellules immunitaires peuvent, sous certaines formes ou états, contribuer à cette inflammation pro-tumorale. Ces cellules sont recrutées et reprogrammées dans les lésions précancéreuses, les tumeurs primaires, les métastases et les ganglions lymphatiques drainants en réponse à de nombreux signaux de stress ou de dommages tissulaires, tels que l’hypoxie, la mort cellulaire inflammatoire, la sénescence, les infections ou les perturbations des barrières tissulaires.^{[125] [126]}

Plusieurs voies de signalisation jouent un rôle clé dans ces réponses inflammatoires, notamment celles impliquant les récepteurs de type Toll, la voie cGAS-STING sensible aux dommages de l’ADN et la voie NF-κB. Selon le contexte, ces systèmes peuvent stimuler une réponse immunitaire antitumorale ou, au contraire, favoriser une inflammation immunosuppressive qui soutient la croissance tumorale. Dans la majorité des tumeurs cliniquement apparentes, ce second scénario domine.^[127]

Les cellules cancéreuses elles-mêmes peuvent activement attirer des cellules immunitaires pro-tumorales en produisant des cytokines et des chimiokines inflammatoires, souvent sous l’influence d’oncogènes ou de la perte de gènes suppresseurs de tumeurs comme KRAS ou TP53. À l’inverse, une inflammation précoce liée à une blessure ou à d’autres agressions tissulaires peut contribuer à l’initiation du cancer en stimulant une prolifération inappropriée de cellules normales, en favorisant l’apparition de nouvelles mutations ou en fournissant des signaux de croissance paracrine. Enfin, certaines populations immunitaires possèdent de fortes propriétés immunosuppressives, ce qui limite la surveillance immunitaire et permet aux lésions précancéreuses de progresser vers des tumeurs établies.^{[128] [129]}

Dans l’ensemble, les données expérimentales et cliniques montrent clairement que l’inflammation favorisant la tumeur est une caractéristique phénotypique clé facilitant le cancer. Elle résulte de mécanismes multiples et variables selon le type de tissu, le stade de la maladie, l’environnement tumoral et l’état génétique et épigénétique des cellules cancéreuses.

Depuis longtemps, les pathologistes ont observé une association étroite entre les tumeurs et les nerfs, en particulier à la périphérie des tumeurs et le long des gaines nerveuses, un phénomène appelé invasion périnerveuse. Aujourd’hui, l’étude des interactions entre le système nerveux et le cancer connaît un fort regain d’intérêt, grâce aux progrès de l’imagerie, du traçage des circuits neuronaux et à l’utilisation d’outils génétiques et pharmacologiques de plus en plus précis.^[130]

Ces avancées ont permis de démontrer que l’innervation des tumeurs, à leur surface ou en leur sein, peut influencer profondément le comportement des cellules cancéreuses et favoriser plusieurs caractéristiques majeures du cancer. Différents types de nerfs périphériques (système autonome sympathique et parasympathique, nerfs sensoriels) ainsi que des neurones du système nerveux central peuvent intervenir, selon le type de cancer, en interagissant étroitement avec les cellules cancéreuses et les cellules du micro-environnement tumoral. Les nerfs peuvent stimuler la prolifération des cellules tumorales, favoriser leur survie, faciliter l’échappement au système immunitaire et renforcer l’invasion et la formation de métastases. Ces effets sont en grande partie médiés par des neurotransmetteurs libérés par les neurones, auxquels les cellules cancéreuses et les cellules environnantes répondent grâce à des récepteurs spécifiques qu’elles expriment de manière parfois inattendue.^{[131] [132]}

Il apparaît également que ces interactions ne reposent pas uniquement sur la proximité physique entre les nerfs et les cellules tumorales. Dans certaines tumeurs du cerveau et dans des métastases cérébrales, de véritables connexions synaptiques ont été observées entre neurones et cellules cancéreuses, permettant une communication directe et fonctionnelle. Dans d’autres contextes, notamment certains cancers du pancréas ou du poumon, des connexions similaires ou des contacts très étroits pourraient jouer un rôle comparable.^{[133] [134] [135]}

D’autres formes de communication existent également, comme des jonctions d’adhérence renforçant les signaux entre neurones et cellules cancéreuses, ou des structures permettant le transfert de molécules cytoplasmiques. En retour, les cellules cancéreuses peuvent stimuler la croissance de nouveaux nerfs ou reprogrammer les neurones existants afin de renforcer ces interactions favorables à la tumeur. Les neurones peuvent aussi attirer des cellules immunitaires inflammatoires et immunosuppressives, rappelant leur rôle dans la cicatrisation des tissus. Il est important de noter que toutes les interactions entre nerfs et tumeurs ne sont pas nécessairement pro-tumorales, ce qui souligne la complexité de ces relations. Néanmoins, de la même façon que les tumeurs peuvent soit créer de nouveaux vaisseaux sanguins soit détourner ceux déjà présents, elles peuvent également induire la croissance de nouvelles fibres nerveuses ou exploiter des réseaux nerveux préexistants.^{[136] [137] [138] [139]}

Dans l’ensemble, les données actuelles montrent clairement que l’innervation constitue une caractéristique phénotypique facilitant l’acquisition des capacités majeures du cancer. Elle pourrait même être considérée comme une caractéristique fondamentale à part entière du cancer, ouvrant de nouvelles perspectives pour la compréhension de la maladie et le développement de traitements innovants. ^[140]

Il est aujourd’hui bien établi que les organismes mammifères vivent en symbiose avec des communautés très diverses de micro-organismes — bactéries, champignons, mais aussi virus, archées et protozoaires — regroupées sous le terme de microbiomes. Ces microbiomes, présents dans de nombreux tissus, exercent une influence majeure sur le développement des cancers et sur les caractéristiques fondamentales qui les définissent.^{[17] [19]}

La composition des microbiomes varie fortement d’un individu à l’autre : on parle donc de microbiomes polymorphes. Cette variabilité explique en partie pourquoi les tumeurs évoluent différemment selon les patients et pourquoi les réponses aux traitements peuvent être très variables. Selon leur composition, les microbiomes peuvent soit freiner, soit au contraire favoriser la progression tumorale et la résistance aux thérapies. Le microbiome intestinal constitue l’exemple le mieux étudié et a servi de preuve de concept. Toutefois, des communautés microbiennes importantes sont également présentes dans d’autres tissus, comme la peau, les poumons, le col de l’utérus, les voies urinaires et la cavité buccale, où elles peuvent aussi influencer le cancer. Bien que des bactéries aient été détectées à l’intérieur même des tumeurs ou des cellules cancéreuses, leur rôle exact reste encore débattu. Les progrès des techniques de séquençage et les approches expérimentales permettant de modifier les microbiomes (antibiotiques, transplantations microbiennes) ont montré que certaines espèces microbiennes peuvent modifier profondément le comportement des tumeurs. Des déséquilibres du microbiome, appelés dysbioses, peuvent activer des signaux favorisant la prolifération des cellules cancéreuses et contribuer à l’échappement au système immunitaire. Certaines bactéries produisent également des substances mutagènes, ce qui favorise l’instabilité génomique et l’inflammation pro-tumorale.^{[141] [142]}

Les preuves les plus solides concernent toutefois le rôle des microbiomes dans la réponse immunitaire. Certaines compositions microbiennes favorisent l’immunosuppression et aident les tumeurs à échapper au système immunitaire, tandis que d’autres stimulent une réponse immunitaire antitumorale efficace. De manière remarquable, des transplantations fécales provenant de patients répondant bien aux immunothérapies peuvent restaurer l’efficacité de ces traitements chez des patients résistants, en levant les mécanismes d’échappement immunitaire. Ces observations ouvrent des perspectives thérapeutiques importantes. La suppression ciblée de microbes favorisant la tumeur ou l’introduction de microbes protecteurs pourrait améliorer l’efficacité des traitements anticancéreux. À terme, la manipulation des microbiomes, qu’ils soient intestinaux ou localisés dans des tissus proches des tumeurs, pourrait permettre d’interférer avec plusieurs caractéristiques du cancer et d’optimiser les réponses à différentes thérapies, au-delà de l’immunothérapie. ^[143]

Cellules du micro-environnement tumoral
	Cellules cancéreuses
	Macrophages et neutrophiles
	Cellules immunitaires
	Neurones et leur axones
	Fibroblastes associés aux cancers
	Sénescence cellulaire
	Cellules endothéliales et péricytes

Au-delà des cellules cancéreuses elles-mêmes, le développement et la progression des tumeurs reposent sur l’intervention de nombreuses cellules normales recrutées ou reprogrammées localement, qui agissent comme de véritables « complices ». Ensemble, elles transforment la tumeur en un organe anormal capable de croître, d’envahir et de résister aux traitements. Dans les tumeurs solides, leurs lésions précurseurs et les métastases, on retrouve un ensemble caractéristique de types cellulaires et de sous-états fonctionnels qui participent activement à l’expression des différentes caractéristiques majeures du cancer (prolifération, survie, angiogenèse, invasion, etc.). Ces cellules ne sont pas passives : elles communiquent en permanence avec les cellules cancéreuses et entre elles, par des signaux chimiques, mécaniques et métaboliques. Un point particulièrement frappant est que des sous-populations de presque toutes ces cellules, en plus des cellules cancéreuses elles-mêmes, contribuent à la capacité d’échapper à la destruction par le système immunitaire. Cette coopération généralisée explique pourquoi le cancer ne peut pas être compris — ni traité efficacement — en se concentrant uniquement sur les cellules tumorales.^{[18] [144] [91] [145]}

Les cellules cancéreuses sont des cellules normales de l’organisme qui ont subi des transformations génétiques et épigénétiques. Elles constituent le cœur du cancer, une maladie caractérisée par une croissance chronique et incontrôlée. Presque toutes les cellules cancéreuses présentent des mutations ou des réarrangements chromosomiques qui modifient l’expression ou l’activité de gènes clés et leur confèrent les caractéristiques majeures du cancer.^[83]

Si certains oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs sont particulièrement connus, des centaines d’autres gènes altérés contribuent également, selon le contexte, au comportement des cellules cancéreuses. Environ 60 % de ces gènes sont directement liés aux différentes caractéristiques du cancer. Par exemple, KRAS muté peut, selon le type de tumeur, participer à presque toutes les capacités majeures du cancer, y compris la plasticité cellulaire et l’inflammation pro-tumorale. Cependant, la présence d’un oncogène activé à elle seule ne suffit généralement pas à provoquer un cancer : plusieurs étapes supplémentaires, impliquant d’autres mutations et des mécanismes épigénétiques, sont nécessaires.^{[29] [34]}

Au-delà des mutations, la reprogrammation épigénétique joue un rôle central. Elle influence pratiquement toutes les caractéristiques du cancer et contribue à la grande hétérogénéité observée au sein des tumeurs. Ainsi, une même tumeur contient souvent plusieurs populations de cellules cancéreuses différentes, soit par leurs mutations, soit par leur état épigénétique. Cette diversité permet aux cellules de s’adapter à des conditions variables, comme le stress, le manque de nutriments ou les traitements.^[113]

Une autre source importante de diversité réside dans les cellules souches cancéreuses. Ces cellules, qui partagent certaines propriétés avec les cellules souches normales, peuvent rester peu actives, se cacher dans des niches protectrices et échapper au système immunitaire. Elles sont capables de régénérer la tumeur et sont souvent impliquées dans les rechutes et la résistance aux traitements. Toutefois, il est désormais admis que les cellules cancéreuses peuvent présenter un continuum d’états proche des cellules souches, plutôt qu’une catégorie fixe et rare de cellule souches cancéreuse.^{[146] [147] [148]}

Enfin, un aspect plus inattendu est que de nombreuses cellules cancéreuses, même sans origine nerveuse, peuvent exprimer des récepteurs aux neurotransmetteurs et aux facteurs neuronaux. Cela leur permet de répondre aux signaux des nerfs présents dans la tumeur ou même de s’auto-stimuler, renforçant ainsi plusieurs caractéristiques du cancer.^[149] En résumé, les cellules cancéreuses se distinguent par leur grande diversité, leur plasticité et leur capacité d’adaptation. Ces propriétés ne se limitent pas aux cellules tumorales elles-mêmes, mais s’étendent également aux nombreuses cellules normales reprogrammées qui composent le micro-environnement tumoral.^{[150] [151]}

Les lésions cancéreuses, les tumeurs et les métastases possèdent un réseau de vaisseaux sanguins constitué de cellules endothéliales, qui forment les parois des vaisseaux, et de péricytes, qui les entourent et les soutiennent. Cette vascularisation résulte à la fois de la formation de nouveaux vaisseaux (angiogenèse) et de l’utilisation de vaisseaux déjà présents dans les tissus normaux. ^{[152] [62]}

Les cellules endothéliales des tumeurs ne forment pas un groupe homogène. Elles présentent au contraire une grande diversité d’états et une forte plasticité. Dans les vaisseaux nouvellement formés, on distingue des cellules « pionnières » qui guident la croissance des vaisseaux, des cellules intermédiaires, et des cellules plus matures qui constituent les canaux permettant la circulation du sang. D’autres sous-types spécialisés participent à des fonctions immunitaires, comme le passage des lymphocytes hors des vaisseaux, la formation de structures lymphoïdes associées à des réponses immunitaires antitumorales, ou encore la transformation de cellules endothéliales en cellules de type mésenchymateux pouvant devenir des fibroblastes associés au cancer.^{[153] [154]}

Les péricytes présents autour des vaisseaux tumoraux diffèrent également de ceux des tissus normaux. Dans les tumeurs, ils adoptent souvent des comportements favorisant la progression cancéreuse plutôt que la stabilité des vaisseaux. Les cellules endothéliales et les péricytes contribuent activement à plusieurs caractéristiques majeures du cancer. Ils ne se contentent pas d’apporter de l’oxygène et des nutriments : ils libèrent aussi des facteurs de croissance et des signaux régulateurs qui stimulent la prolifération des cellules cancéreuses, favorisent leur survie, modulent leur métabolisme et facilitent l’invasion et la formation de métastases.^{[155][60] [156]}

La vascularisation tumorale joue également un rôle clé dans l’échappement au système immunitaire. Les vaisseaux des tumeurs sont souvent peu accueillants pour les lymphocytes, ce qui limite leur entrée dans la tumeur. De plus, les cellules endothéliales et les péricytes peuvent exprimer des signaux qui inhibent directement l’activité des cellules immunitaires, contribuant à un micro-environnement immunosuppresseur. ^{[157] [158] [159]}

Enfin, les vaisseaux tumoraux sont fréquemment anormaux et perméables. Cette fuite vasculaire facilite l’entrée des cellules cancéreuses dans la circulation sanguine ou lymphatique, favorisant ainsi la dissémination métastatique. Les tumeurs peuvent aussi envoyer des signaux à distance pour préparer les vaisseaux d’organes éloignés à accueillir les cellules cancéreuses. En résumé, les cellules endothéliales et les péricytes ne sont pas de simples éléments passifs de la tumeur. Par leur diversité et leurs fonctions, elles jouent un rôle central dans la progression du cancer et dans l’expression de plusieurs caractéristiques majeures de la maladie.^{[160] [161]}

Pratiquement toutes les tumeurs contiennent des populations de fibroblastes associés au cancer. Ces cellules sont à la fois fonctionnellement anormales et très hétérogènes, avec une forte capacité de plasticité leur permettant de s’adapter aux signaux du microenvironnement tumoral.^[84] Les fibroblastes associés au cancer peuvent avoir des origines variées. Ils peuvent provenir de fibroblastes normaux du tissu environnant qui ont été détournés et reprogrammés, de cellules souches mésenchymateuses issues de la moelle osseuse, ou encore de la transformation d’autres types cellulaires comme les cellules endothéliales, les péricytes, et, selon les tissus, les adipocytes, les astrocytes ou les cellules musculaires lisses vasculaires. Les analyses moléculaires ont permis d’identifier plusieurs grandes classes relativement stables, ainsi qu’une multitude de sous-états et de formes intermédiaires.^{[162] [163] [164] [165]} Parmi les fibroblastes associés au cancer, deux catégories principales sont souvent distinguées :

• les fibroblastes associés au cancer myofibroblastiques , impliqués notamment dans la production et la remodelage de la matrice extracellulaire ;
• les fibroblastes associés au cancer inflammatoires, qui sécrètent de nombreuses cytokines et facteurs solubles.

Comme pour d’autres cellules du microenvironnement tumoral, les fibroblastes associés au cancer peuvent avoir des effets opposés selon le contexte : certains freinent la tumeur et favorisent l’inflammation antitumorale, tandis que d’autres soutiennent la croissance tumorale et suppriment les réponses immunitaires. Du point de vue des caractéristiques majeures du cancer, les fibroblastes associés au cancer jouent de nombreux rôles. Ils peuvent stimuler la prolifération des cellules cancéreuses, empêcher leur mort programmée et favoriser la formation ou la modification des vaisseaux sanguins en libérant des facteurs de croissance, des protéines régulatrices et des vésicules extracellulaires. Ils remodèlent également la matrice extracellulaire, ce qui modifie les signaux mécaniques perçus par les cellules tumorales et facilite leur invasion. Les fibroblastes associés au cancer contribuent aussi au métabolisme tumoral en fournissant des nutriments ou en établissant une coopération métabolique avec les cellules cancéreuses. Ils participent à l’échappement au système immunitaire, soutiennent la dissémination métastatique et recrutent des cellules immunitaires pro-angiogéniques et immunosuppressives. Il est important de souligner que ces fonctions ne sont pas universelles. Leur impact dépend du type de tumeur, du stade de la maladie et de la composition précise des sous-populations de fibroblastes associés au cancer présentes dans le microenvironnement tumoral.^{[166] [167] [168]}

L’inflammation favorisant la tumeur repose en grande partie sur des états phénotypiques particuliers des macrophages associés aux tumeurs et des neutrophiles associés aux tumeurs. Ces cellules proviennent principalement de précurseurs myéloïdes immatures recrutés depuis la moelle osseuse, puis progressivement reprogrammés au cours de leur migration et une fois installés dans le micro-environnement tumoral. En parallèle, des macrophages déjà présents dans les tissus peuvent être détournés et reprogrammés par la tumeur. Les analyses moléculaires et fonctionnelles ont montré que les macrophages associés aux tumeurs et les neutrophiles associés aux tumeurs ne forment pas des populations uniformes. Ils peuvent adopter une large gamme d’états fonctionnels, allant de formes capables de freiner la tumeur à des états fortement pro-tumoraux, avec de nombreuses situations intermédiaires.^{[62] [60] [169] [170]}

Historiquement, les macrophages ont été classés en états de type M1 (plutôt pro-inflammatoires et antitumoraux) et type M2 (plutôt réparateurs et pro-tumoraux). Cette distinction a été utile, mais elle est aujourd’hui considérée comme trop simpliste. En réalité, les macrophages associés aux tumeurs se répartissent le long d’un continuum de sous-états aux fonctions variées. Une diversité comparable existe pour les neutrophiles associés aux tumeurs. Certains de leurs sous-types, notamment immatures, sont également regroupés sous le terme de cellules myéloïdes suppressives, en raison de leur forte capacité à inhiber la réponse immunitaire.^{[171] [172]}

Les sous-états de macrophages associés aux tumeurs et de neutrophiles associés aux tumeurs qui soutiennent la tumeur contribuent activement à plusieurs caractéristiques majeures du cancer. Ils peuvent stimuler la prolifération des cellules cancéreuses, favoriser la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, supprimer l’immunité adaptative et faciliter l’invasion et la dissémination métastatique. Ces effets sont médiés par la sécrétion de cytokines, de facteurs de croissance, de protéases et d’autres molécules régulatrices. Bien que les macrophages et les neutrophiles soient généralement des cellules à durée de vie limitée, ils sont continuellement renouvelés par de nouvelles cellules recrutées dans la tumeur. Il existe toutefois des preuves suggérant que certains macrophages associés aux tumeurs et neutrophiles associés aux tumeurs peuvent persister plus longtemps, voire se renouveler localement, contribuant ainsi de façon durable à la progression tumorale.^{[173] [174]}

Il est important de souligner que l’impact des macrophages associés aux tumeurs et des neutrophiles associés aux tumeurs varie considérablement selon le type de cancer et le stade de la maladie. Certains sous-états ont même des effets opposés et peuvent freiner la croissance tumorale. Néanmoins, dans de nombreux cancers, ces cellules jouent un rôle central à toutes les étapes de la tumorigenèse, de l’évolution tumorale et de l’apparition de résistances adaptatives aux traitements.^{[175] [176]}

En raison de la complexité du système immunitaire, de nombreuses autres cellules de l’immunité innée et adaptative peuvent adopter, dans le contexte tumoral, des états phénotypiques immunosuppresseurs qui favorisent la progression du cancer.^{[62] [177]}

Les cellules dendritiques, dont le rôle normal est d’activer les lymphocytes T cytotoxiques et les lymphocytes T auxiliaires, peuvent être rendues inefficaces par les signaux présents dans le microenvironnement tumoral. Cette altération empêche l’initiation de réponses immunitaires antitumorales efficaces. De même, les lymphocytes NK, qui sont normalement chargées d’éliminer les cellules cancéreuses peu visibles par le système immunitaire, peuvent devenir passives ou même suppressives vis-à-vis des lymphocytes T. D’autres cellules lymphoïdes innées peuvent suivre des trajectoires similaires.^[178] D’autres types cellulaires, comme les basophiles, mastocytes et éosinophiles, peuvent également être reprogrammés dans la tumeur. Selon leur état, ils peuvent libérer des médiateurs qui stimulent la prolifération tumorale, l’angiogenèse, l’invasion ou l’échappement immunitaire.^{[179] [180] [181] [182]}

Un rôle central est joué par les lymphocytes T régulateurs et les lymphocytes B régulateurs. Dans des conditions normales, ces cellules servent à limiter les réponses immunitaires excessives et à prévenir l’auto-immunité. Dans les tumeurs, ce mécanisme est détourné. Les lymphocytes T régulateurs sont activement recrutés et reprogrammés, ce qui contribue fortement à l’échappement immunitaire en inhibant l’activité des lymphocytes T effecteurs. Les lymphocytes T régulateurs peuvent contribuer à d’autres caractéristiques majeures du cancer, par exemple en favorisant l’angiogenèse grâce à la sécrétion de facteurs pro-vasculaires, reflétant leur rôle normal dans la réparation tissulaire.^{[183] [184]}

La majorité des tumeurs sont innervées par différents types de neurones. Ceux-ci peuvent provenir du système nerveux central, mais aussi du système nerveux périphérique (sympathique, parasympathique et sensoriel). Même si le corps cellulaire des neurones se situe le plus souvent à distance de la tumeur, leurs projections axonales pénètrent dans les tissus tumoraux et doivent désormais être considérées comme des composants à part entière du micro-environnement tumoral. Les conséquences de cette innervation tumorale sont multiples et encore en grande partie à explorer. Les neurones peuvent avoir des effets favorables ou défavorables à la tumeur, selon le contexte. Leurs interactions avec les cellules cancéreuses et les autres cellules du micro-environnement reposent sur une communication bidirectionnelle, qui modifie à la fois l’état fonctionnel des neurones et celui des cellules tumorales et associées.^{[149] [131] [185]}

Les neurones facilitent plusieurs caractéristiques majeures du cancer grâce à des signaux paracrines libérés par les axones, mais aussi via des formes plus directes de communication, comme de véritables connexions synaptiques ou des contacts de type pseudo-synaptique. Ces signaux influencent profondément le comportement des cellules cancéreuses et des cellules du micro-environnement. Selon le type de tumeur, les neurones et leurs projections peuvent stimuler la prolifération des cellules cancéreuses, favoriser la formation de vaisseaux sanguins, empêcher la mort cellulaire programmée, affaiblir la réponse immunitaire, et renforcer l’invasion et la formation de métastases. Ils peuvent également recruter des cellules immunitaires pro-tumorales. Ces fonctions rappellent en partie le rôle des nerfs lors de la cicatrisation des tissus, un programme physiologique détourné par les tumeurs. De plus en plus d’études montrent que l’innervation tumorale peut renforcer la plasticité et l’hétérogénéité des cellules cancéreuses, ainsi que modifier l’état fonctionnel d’autres cellules clés du micro-environnement, comme les cellules endothéliales, les péricytes, les fibroblastes associés au cancer, les macrophages, les neutrophiles, les lymphocytes T et les cellules dendritiques.^{[186] [187]}

Dans l’ensemble, ces données fournissent des arguments solides pour considérer les neurones et leurs projections axonales comme des acteurs majeurs du microenvironnement tumoral, capables de soutenir plusieurs caractéristiques fondamentales du cancer et de contribuer activement à la progression tumorale. ^{[188] [189]}

Il est désormais bien établi que les cellules sénescentes, c’est-à-dire des cellules ayant perdu de façon transitoire ou définitive leur capacité à se diviser, peuvent influencer fortement le développement et la progression des cancers. Leur impact repose principalement sur un ensemble de signaux qu’elles sécrètent, appelé phénotype sécrétoire associé à la sénescence, composé de protéines, de lipides, de vésicules extracellulaires et d’autres facteurs.^{[17][190] [191]}

Pendant longtemps, les cellules cancéreuses sénescentes ont été considérées comme antitumorales, car leur incapacité à proliférer limite directement la croissance de la tumeur. Cette sénescence peut être induite par une activation excessive d’oncogènes, par des dommages irréparables de l’ADN, par le vieillissement des cellules d’origine ou encore par leur élimination ultérieure par le système immunitaire. Toutefois, des travaux plus récents ont montré que les cellules sénescentes — qu’elles soient cancéreuses ou issues d’autres populations du microenvironnement tumoral — peuvent être reprogrammées vers des états favorisant la tumeur, en modifiant la composition de leur phénotype sécrétoire associé à la sénescence.^[192]

Chez les cellules cancéreuses sénescentes, le phénotype sécrétoire associé à la sénescence peut stimuler la prolifération des cellules tumorales voisines encore capables de se diviser, les protéger de la mort cellulaire programmée, favoriser l’angiogenèse, affaiblir la réponse immunitaire et recruter des cellules immunitaires pro-tumorales. Ces effets varient fortement selon le contexte et restent encore mal compris. Les fibroblastes associés au cancer, ainsi que des fibroblastes normaux vieillissants qui acquièrent des caractéristiques similaires, peuvent eux aussi entrer en sénescence et contribuer à l’initiation et à la progression tumorale. Des observations similaires concernent les cellules endothéliales tumorales sénescentes, ainsi que certains macrophages et neutrophiles associés aux tumeurs.^{[193] [194]}

Un point intéressant est que les macrophages âgés tendent à adopter des caractéristiques pro-tumorales, qui persistent lorsqu’ils deviennent sénescents. Bien que les macrophages soient généralement des cellules à courte durée de vie, leurs formes sénescentes pourraient persister plus longtemps dans la tumeur et prolonger leurs effets favorables à la progression cancéreuse. Il reste toutefois à distinguer clairement ces cellules sénescentes de cellules immunitaires simplement peu prolifératives mais durables.^{[195] [196]} Des études montrant que l’élimination pharmacologique de cellules sénescentes peut freiner la progression tumorale renforcent l’idée que ces cellules jouent un rôle important dans le cancer. Elles suggèrent également que des stratégies thérapeutiques efficaces devraient envisager de cibler non seulement les cellules tumorales et stromales actives, mais aussi leurs dérivés sénescents.^[197]

En plus de ces différentes populations cellulaires, le microenvironnement physique des tumeurs solides influence fortement le comportement des cellules et les mécanismes favorisant la tumeur. Des facteurs comme la composition et la rigidité de la matrice extracellulaire, la structure des membranes basales, la circulation des fluides interstitiels, l’acidité et le manque d’oxygène modulent l’expression des caractéristiques majeures du cancer et contribuent à la progression tumorale.^{[62] [118] [198] [199]}

Les trois premiers axes du cancer ont surtout été décrits en considérant les tumeurs comme des « organes hors-la-loi », relativement autonomes. Cette approche a toutefois tendance à minimiser un aspect essentiel : le cancer est aussi une maladie systémique, étroitement liée au reste de l’organisme. Les tumeurs interagissent en permanence avec le corps entier, notamment via les systèmes circulatoire et nerveux, ainsi que par l’intermédiaire des microbiomes polymorphes. Ces interactions influencent la croissance tumorale, son évolution et la réponse aux traitements. De nombreux facteurs supplémentaires — regroupés sous le terme de « nuages de complexité » — viennent se superposer aux trois axes classiques. Ils modulent les mécanismes du développement et de l’évolution des tumeurs et sont essentiels pour mieux comprendre la maladie et améliorer l’efficacité des traitements ainsi que la qualité de vie des patients. À titre d’exemple, deux facteurs systémiques particulièrement importants, le vieillissement et l’obésité, illustrent clairement comment des conditions générales de l’organisme peuvent favoriser l’acquisition et l’expression des caractéristiques majeures du cancer.

Le lien bien établi entre le vieillissement et l’augmentation de l’incidence du cancer repose sur des mécanismes multiples et complexes. Avec l’âge, de nombreux paramètres biologiques évoluent d’une manière qui favorise le développement tumoral.Les tissus vieillissants accumulent des cellules portant des mutations oncogéniques latentes et d’autres altérations de l’intégrité du génome, souvent sans symptômes immédiats. Par ailleurs, des cellules apparemment normales — susceptibles d’être à l’origine des cancers — deviennent plus plastiques et moins bien différenciées avec l’âge, ce qui les rend plus vulnérables à la transformation tumorale.^{[19] [200]}

Le vieillissement s’accompagne aussi d’une augmentation du nombre de cellules sénescentes. Bien que ces cellules ne déclenchent pas nécessairement à elles seules la formation de tumeurs, leur phénotype sécrétoire peut stimuler la prolifération des cellules voisines et favoriser une inflammation chronique, créant un environnement propice à la tumorigenèse. De plus, même les cellules âgées non sénescentes présentent des changements de sécrétion qui peuvent influencer la formation des tumeurs, notamment en modifiant la matrice extracellulaire, en favorisant l’angiogenèse ou en altérant la disponibilité et l’utilisation des nutriments.^{[201] [202]}

Les modifications structurelles et fonctionnelles des tissus vieillissants peuvent également favoriser la sélection de cellules normales porteuses de mutations leur conférant un avantage de survie dans ce contexte altéré. Certaines de ces cellules mutantes peuvent ainsi acquérir des caractéristiques facilitant le développement tumoral. Par exemple, le système hématopoïétique vieillissant peut présenter des expansions clonales et des biais de différenciation conduisant à une surproduction de macrophages et de neutrophiles immunosuppresseurs et pro-tumoraux. En parallèle, l’immunité adaptative décline avec l’âge, tant en diversité qu’en efficacité, et cette faiblesse est accentuée par l’apparition de cellules du microenvironnement tumoral favorisant l’échappement immunitaire. ^{[203] [204]}

L’exposition prolongée à des facteurs environnementaux pro-inflammatoires, souvent assimilés à des promoteurs tumoraux, renforce encore ces mécanismes en stimulant des réponses inflammatoires chroniques semblables à celles observées lors de la cicatrisation.Enfin, le vieillissement partage de nombreuses caractéristiques avec le cancer, notamment la perte de l’intégrité génomique, la reprogrammation épigénétique, la plasticité phénotypique et les déséquilibres des microbiomes.^[205]

L’obésité augmente de façon continue à l’échelle mondiale et les données épidémiologiques établissent un lien de plus en plus solide entre obésité et risque de cancer.^[19] Comme pour le vieillissement, les mécanismes par lesquels l’obésité influence l’initiation et la progression tumorales sont complexes, multiples et variables selon les types de cancers. Un rôle central est joué par les adipocytes, les cellules du tissu adipeux, dont le nombre et la taille augmentent fortement en situation d’obésité. Les adipocytes ne sont pas de simples cellules de stockage des graisses : ce sont aussi de véritables cellules endocrines qui sécrètent de nombreuses hormones et facteurs de croissance. Deux hormones sont particulièrement importantes :

• l’adiponectine, majoritairement produite par le tissu adipeux sain,
• la leptine, dont la sécrétion augmente fortement dans l’obésité, tandis que celle de l’adiponectine diminue.

Ce déséquilibre hormonal favorise des effets à distance qui soutiennent la croissance des tumeurs et des métastases, mais aussi des effets locaux lorsque les adipocytes font partie du microenvironnement tumoral. Ainsi, l’obésité peut à la fois augmenter le risque de développer un cancer et accélérer son évolution. Les effets endocriniens de l’obésité sur le système immunitaire sont complexes et dépendent du contexte. Ils peuvent conduire soit à une immunosuppression, soit, plus rarement, à une stimulation de l’immunité antitumorale. Néanmoins, des niveaux élevés de leptine et d’autres facteurs sécrétés par les adipocytes obèses sont clairement impliqués dans le maintien de la prolifération des cellules cancéreuses, l’induction de l’angiogenèse, l’inflammation chronique favorisant la tumeur, l’échappement immunitaire dans certains contextes, et la reprogrammation du métabolisme tumoral. Cette dernière est renforcée par l’hyperglycémie fréquemment associée à l’obésité.^{[206] [207] [208]} Bien que des indices expérimentaux suggèrent que l’obésité puisse également influencer d’autres caractéristiques majeures du cancer, de nombreux mécanismes restent à élucider. Les outils expérimentaux actuels permettent toutefois d’envisager une meilleure compréhension de ces liens, ouvrant la voie à des stratégies de prévention et d’intervention basées sur des changements de mode de vie, tels que l’alimentation et l’activité physique.

Au-delà du vieillissement et de l’obésité, de nombreux autres facteurs participent à l’interaction complexe entre les tumeurs et l’organisme. L’innervation, la vascularisation et l’inflammation impliquent toutes des connexions systémiques qui influencent les caractéristiques majeures du cancer. Les tumeurs peuvent également induire des altérations systémiques pathologiques, comme la cachexie. Les déséquilibres du microbiome induits par les tumeurs ont eux aussi des effets bidirectionnels, affectant à la fois la progression tumorale et l’état général de l’organisme. Enfin, l’exposition chronique à des agents environnementaux — tels que le tabagisme, la pollution de l’air et de l’eau ou les microplastiques — perturbe les systèmes physiologiques normaux et favorise, directement ou indirectement, l’émergence et l’évolution des cancers. Dans l’ensemble, ces interactions systémiques soulignent que le cancer ne peut être compris ni traité comme une maladie strictement locale, mais bien comme une pathologie impliquant l’organisme dans son ensemble.^{[19] [107] [209] [210]}

La cancérogenèse est fondamentalement un processus évolutif^[211], faisant intervenir des processus darwiniens et non darwiniens tels que la mutation, la dérive génétique et la sélection clonale, en particulier sur les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur, ainsi que des processus de dédoublement du génome et d’anomalies chromosomiques^[212],[213]. La carcinogenèse peut également être comparée à un événement de spéciation^[214].

Selon une théorie apparue au début du XXI^e siècle, le cancer peut être décrit comme un processus atavique, soit la résurgence d’un caractère ancestral^[215]. En particulier, le cancer résulte d'une régression de la multicellularité vers une dynamique de population unicellulaire, les cellules se comportant comme si elles étaient isolées en favorisant leur propre valeur sélective plutôt que celle de l'organisme. La dynamique de population des cellules cancéreuses se rapproche ainsi de celles d’organismes unicellulaires, comme les protistes^[216]. De fait, de nombreux gènes responsables de la mise en place de la multicellularité animale, et dont l’origine évolutive remonte à celle des métazoaires, sont dérégulés dans les processus cancéreux, notamment des gènes contrôlant la signalisation cellulaire, l’adhésion et la différentiation cellulaire^[217]. Une étude phylostratigraphique a permis d’identifier deux pics d’apparition de domaines protéiques associés aux processus cancéreux, l’un associé aux processus de contrôle de l’intégrité du génome, remontant à l’origine du vivant, et l’autre associé aux processus de contrôle de la croissance et de la signalisation cellulaire, remontant à l’origine de la multicellularité animale^[218]. Une étude phylogénomique des gènes actifs dans sept types de cancers solides montrent que leur origine remonte à des organismes unicellulaires^[219]. Inversement, dans ces cancers, les gènes remontant à l'origine des animaux, qui sont impliqués dans le contrôle des processus unicellulaires de manière à permettre la multicellularité^[220] étaient devenus silencieux. Selon les auteurs de ce travail, certains de ces gènes, connus pour être responsables de cancers, ont en outre tant de liens avec d'autres gènes que les traitements contre le cancer, ne ciblant qu'une seule de ces connexions ne peuvent qu'avoir des effets limités.

Les cellules cancéreuses acquièrent d'un mécanisme d'élongation ou d'entretien de l'ADN télomérique, ce qui leur permet de se diviser indéfiniment (immortalisation). C'est une étape-clé de l'immortalisation cellulaire qui est utilisée comme marqueur lors d’un diagnostic. La télomérase, un complexe enzymatique rallongeant les télomères par addition de séquences de télomères répétées aux extrémités des chromosomes est activée dans environ 80 % des tumeurs^[221]. La plupart des cancers produisent la télomérase, mais souvent à un stade tardif, la cancérogénèse débutant par une érosion importante des télomères^[222],[223]. La formation d'un cancer – au sens strict – comporte deux étapes distinctes et nécessairement successives : cancérogenèse et tumorogenèse.

Le stade cancérogenèse de la transformation cancéreuse nécessite deux étapes : l'initiation et la promotion. Ces deux étapes sont obligatoirement successives et l'initiation précède toujours la promotion, sans quoi le processus cancéreux s'arrête.

L'initiation correspond à l'accumulation des anomalies génétiques.

L'initiation (ou transformation cellulaire) comporte deux éléments majeurs :

• l'immortalisation : les cellules deviennent incapables d'initier leur propre mort (apoptose) ou ne répondent plus aux signaux extérieurs qui la déclenchent^[224],[225];
• la perte d'homéostasie. L'homéostasie est caractérisée normalement par un équilibre divisions/morts qui assure le maintien de la taille et de la fonctionnalité d'un organe. Dans notre cas, les cellules cancéreuses perdent la sensibilité aux signaux qui régulent la prolifération.

L'initiation est la conséquence de la carcinogenèse. L'action des carcinogènes mute des gènes importants dans le maintien de l'intégrité et des caractéristiques de chaque type cellulaire.

Il en résulte des pertes ou gains de fonctions cellulaires :

• activation ou dérépression d'un proto-oncogène : les proto-oncogènes (appelés oncogènes lorsqu'ils sont mutés) sont souvent des activateurs de la multiplication ou des inhibiteurs de l'apoptose (BCL, BCLX1, etc.) ;
• inhibition ou répression d'un gène suppresseur de tumeur aussi appelés anti-oncogènes : les gènes suppresseurs sont des inducteurs de l'apoptose ou des bloqueurs du cycle cellulaire (P53, BAC, etc.).

La promotion recouvre la réception par la cellule de facteurs de prolifération qui vont entraîner les divisions. Ces signaux vont donc pérenniser les anomalies au cours des divisions, et ainsi assurer la descendance de la cellule anormale, qui va de surcroît accumuler de nouvelles anomalies génétiques (voir Transformation cellulaire).

La promotion est caractérisée par une grande instabilité génomique et une augmentation de la perte d'homéostasie.

L'instabilité génomique est due à des mutations de deux types de gènes :

• les gènes portiers (gate keeper genes) : ils assurent le contrôle du passage à une étape ultérieure du cycle cellulaire. Une perte de fonction de ces gènes permet à la cellule cancéreuse de passer rapidement à la phase ultérieure du cycle cellulaire, donc in fine de proliférer de façon incontrôlée ;
• les gènes soignants (care taker genes) : ils assurent physiologiquement la réparation des anomalies liées à l'ADN. Leur inactivation entraîne une instabilité accrue et une accumulation d'anomalies génétiques (mutation, perte d'hétérozygotie, modifications épigénétiques, aussi dénommées « épimutation » : hypo/hyperméthylation, désacétylation, etc.).

Ces points de contrôle et de réparation altérés, la cellule cancéreuse a désormais perdu la capacité à « reconnaître sa vieillesse », initier sa mort et réparer les dommages de son ADN. La réponse aux signaux de croissance physiologiques est en outre disproportionnée.

Ensuite, la cellule commence à produire ses propres signaux de prolifération (cf. infra) : la croissance incontrôlée d'un pool de cellules n'a alors plus de limite.

À ce stade, le cancer est infraclinique : c'est une masse de cellules qui survit dans l'organisme. L'environnement des cellules cancéreuses (ou stroma, microenvironnement) est dit non coopératif : il ne fournit pas aux cellules cancéreuses les nutriments et le soutien que leur développement réclame. Cette phase est critique dans le développement clinique du cancer : si le stroma reste non permissif, le cancer n'évolue pas, ou alors très lentement. Si, en revanche, il peut s'établir une réciprocité de maintien entre cancer et stroma, le cancer envoie des signaux permissifs au stroma, qui se modifie en faveur du cancer et va lui apporter nutriments et soutien. Ainsi le cancer grossit, produit de plus en plus de signaux permissifs, etc. Dans le cas où la réciprocité s'établit, l'évolution du cancer reprend et passe à un stade clinique.

Le stroma devient permissif à deux conditions :

• lorsqu'il est le siège d'une néoangiogenèse, c'est-à-dire d'une sécrétion par la tumeur de facteurs de croissance angiogéniques (VEGF) accompagnée d'une apparition des récepteurs à ces facteurs sur le stroma (VEGF-R) ;
• lorsqu'il y a apparition de récepteurs tumoraux aux facteurs de croissances cellulaires (boucle autocrine) ou microenvironnementaux (boucle paracrine).

La tumorigenèse est un processus en plusieurs étapes, dans lequel l'étape initiale est l'apparition d'une mutation oncogène dans une seule cellule somatique. La mutation confère aux cellules des avantages clonaux, permettant au clone mutant de se développer et d’accumuler des altérations génétiques et épigénétiques supplémentaires, aboutissant finalement à une lésion irréversible, hautement hétérogène et invasive^[226]. Les mutations seules ne suffisent pas à la formation de tumeurs, les humains ont développé diverses stratégies pour maintenir l’homéostasie et lutter contre la transformation oncogène. Cependant, les agressions environnementales et le vieillissement perturbent souvent cet équilibre et augmentent le risque de formation de cancers^[227],[228].

Il s'agit du développement du cancer donnant des conséquences cliniques : il grossit dans des limites histologiques précises (on parle de cancer in situ), puis les dépasse et devient donc invasif avec dissémination très probable de métastases.

La néoangiogenèse et la mise en place d'une circulation sanguine stable et relativement efficace sont les préalables indispensables^{[réf. souhaitée]} à cette phase : la croissance tumorale est telle qu'elle ne peut plus se contenter d'une diffusion à partir d'un stroma non permissif, mais nécessite des apports importants et dédiés.

La tumeur grossit jusqu'à atteindre la lame basale : le cancer est dit in situ et son risque de métastase est faible.

La croissance tumorale continue et la membrane basale se rompt, le cancer devenant alors invasif : les cellules cancéreuses ont de grandes facilités à atteindre les courants métastatiques (circulation lymphatique pour les carcinomes et circulation veineuse pour les sarcomes), et la dissémination dans le corps débute.

De son foyer initial, le cancer va (en dehors de tout traitement ou si le traitement n'est pas efficace) :

• se développer de manière locale. Il provoque dans ce cas une compression des organes voisins, voire un envahissement et une destruction des tissus adjacents ;
• se développer de manière régionale. Il envahit les ganglions lymphatiques, où logent les cellules du système immunitaire ;
• se propager à distance de la tumeur initiale et former des métastases. Il y a souvent une confusion chez les patients et leur famille : un cancer du sein avec des métastases au niveau du cerveau ne donne pas un cancer du cerveau ; c'est toujours le cancer du sein initial, mais qui s'est développé ailleurs. Il faut continuer à le traiter comme un cancer du sein. La localisation des métastases ne se fait pas complètement au hasard : les métastases de certains organes se localisent de préférence dans des types d'organes bien marqués. Voir à ce propos l'exemple des métastases osseuses (c'est-à-dire dans les os).

L'évolution dépend du type du cancer et de sa prise en charge : certains ne font que très peu de métastases et sont très sensibles aux traitements permettant d'aboutir dans la grande majorité des cas à une rémission complète et prolongée (ce terme de rémission est spécifique de la cancérologie et diffère de guérison par l'absence de certitude quant à une récidive à court, moyen ou long terme). D'autres sont difficilement maîtrisables et peuvent entraîner le décès à court terme. Une évaluation précise du type du cancer auprès d'un médecin spécialisé est donc indispensable.

Le cancer interagit avec le système nerveux à toutes les étapes de son développement (invasions périneurales et recrutement de nouveaux nerfs). Les relations sont complexes : dans certains cancers (comme celui du pancréas) les nerfs sympathiques favorisent la croissance de la tumeur tandis que les nerfs parasympathiques en enrayent la progression, dans d'autres (comme celui de l'estomac) c'est le contraire, et dans d'autres encore (comme celui de la prostate) les deux populations de nerfs contribuent au développement de la tumeur. Des essais cliniques visent à freiner le développement des tumeurs en bloquant leur communication avec le système nerveux^[229],[230].

Les métastases sont responsables de 90% des décès dans le cancer^[1]. Du point de vue cellulaire, un cancer est incurable quand les mécanismes de la mort cellulaire sont bloquées par la cellule cancéreuses permettant à la tumeur de croître sans limite^[231].

La réponse est que la vie dépend de la bonne marche d'un certain nombre de fonctions, dont la respiration (au sens large, en incluant la distribution d'oxygène par la circulation sanguine), la digestion et l'excrétion (reins, foie). Selon celui des trois systèmes qui est altéré par les cellules cancéreuses, par exemple, le patient meurt — si l'on n'arrive pas à juguler la progression du mal :

• d'insuffisance respiratoire ;
• d'hémorragie interne ;
• de dénutrition ;
• d'empoisonnement, par accumulation de substances toxiques normalement filtrées et excrétées par les reins et le foie, etc.

La dernière vaste étude épidémiologique parue le 3 février 2026 désigne comme les trois premières causes du cancer : le tabac (15% des cancers) , les infections virales (10% des cancers) et l'alcool (3%) des cancers^[232].

Le cancer est fondamentalement une maladie génétique. La cancérogenèse est causée par un rayonnement ou des substances cancérogènes entraînant des anomalies génétiques touchant l'architecture ou la séquence de l'ADN. À ce stade, le cancer en formation n'est cliniquement pas observable et n'a pas de conséquence fonctionnelle. Des études américaines^{[233],[234],[235]} de Christian Tomasetti et Bert Vogelstein ensuite rejoints par Lu Li, publiées en 2014 et 2017 parviennent à la conclusion que deux cancers sur trois sont dus à des mutations génétiques aléatoires et ne seraient donc pas liés à des causes héréditaires ou environnementales^[236]. Ces résultats ont néanmoins suscité la controverse^[237] et ne font pas consensus à l'heure actuelle. L'OMS estime que 30% à 50% des cancers peuvent être évités, en s'appuyant sur les causes actuellement^[Quand ?] connues^[238].

Les facteurs de risque du cancer peuvent être endogènes (provenant de l'organisme) ou exogènes (extérieurs à l'organisme). L'étude sur des registres de vrais jumeaux ou des changements de taux de cancer chez les populations migrantes permet de démontrer la part environnementale de nombreux cancers.

Dans certains cas, l'apparition d'un cancer a une composante héréditaire. C'est le cas de quelques-uns comme certains cancers du sein^[239]. Certains cancers induits par certains comportements transmis de génération en génération (consommation d'alcool ou de tabac) peuvent être confondus avec un risque génétique vrai, et inversement, certains gènes prédisposant au cancer pourraient n'être activés que dans certaines circonstances (obésité, alcoolisme, etc.).

Certains cancers sont hormonodépendants. C'est le cas de cancers du sein ou de la prostate, sensibles aux hormones sexuelles du fait de la présence de récepteurs hormonaux à la surface des cellules tumorales (sensibles aux estrogènes (ER) ou à la progestérone (PGR)).

En 2025, une nouvelle voie de signalisation sensible aux estrogènes est mise au jour. Elle affecte les femmes non ménopausées et concerne le mélanome, le cancer gastrique ou encore le cancer de la thyroïde. Elle implique différents acteurs moléculaires dont ESR1 (le récepteur des estrogènes) qui induit le récepteur GRPR (pour Gastrin-releasing peptide receptor (en)) Ce dernier entraine l’activation de la voie prométastatique YAP1 qui réprime la cadhérine E (ECAD), ce qui facilite le développement de la tumeur. Ce mécanisme favorise la migration et l’invasion des cellules tumorales, ainsi que leur résistance à l’anoïkis — un processus de mort cellulaire réprimant la dissémination métastatique^[240].

Les facteurs exogènes de risque (facteurs non génétiques ou « environnementaux ») dépassent le seul champ de l'environnement (au sens français du terme), puisque recouvrant aussi, par exemple, les bactéries et virus inducteurs de cancers. Ils sont pour partie liés à l'environnement et pour partie aux comportements à risque qui augmentent l'exposition de l'individu à ces facteurs.

Pour l'Académie nationale française de médecine (rapport 2007), le tabac reste la principale cause de cancer. Viennent ensuite l'alcool, le surpoids et l'insuffisance d'activité physique, puis les expositions professionnelles et les traitements hormonaux de la ménopause chez la femme. La moitié des origines du cancer demeure inexpliquée^[241].

Le tabac est un facteur de risque majeur pour différents cancers (80 % des cancers du poumon, 75 % du larynx, 50 % de la vessie), il est aussi impliqué dans certains cancers du foie, du pancréas, de l'estomac, du rein, du col de l'utérus, du sein, du côlon-rectum, de l'ovaire et de certaines leucémies. C'est la première cause de mortalité évitable par cancer avec près de 47 000 décès par an en France^[242], soit environ 25 % de la mortalité totale par cancer^[243].

Le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a identifié sept virus classés dans le groupe 1 des agents cancérogènes (cancérogènes pour l’homme), notamment le papillomavirus humain (HPV), le virus de l’hépatite B (VHB), le virus de l’hépatite C (VHC), le virus d’Epstein–Barr (EBV), le virus de l’herpès associé au sarcome de Kaposi (KSHV), le virus lymphotrope T humain de type 1 (HTLV-1) et le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Chaque groupe de virus peut provoquer différents cancers.

Plus de 1,4 million de cas de cancer sont causés chaque année par des infections virales, ce qui représente une charge sanitaire importante à l’échelle mondiale^[244],[245].Les données de 2018 indiquent que, parmi les cancers liés aux virus, 49 % étaient induits par le HPV, 26 % étaient déclenchés par le VHB, 11 % étaient liés au VHC, 11 % étaient causés par l’EBV, et 3 % étaient associés à d’autres virus (KSHV et HTLV-1)^[246].

A coté des virus ,la bactérie helicobacter pylori et trois parasites (Schistosoma haematobium, Opisthorchis viverrini, and Clonorchis sinensis) sont reconnus comme des agents infectieux oncogènes.^[247]

L'alcool est en France « la deuxième cause de mortalité évitable par cancer après le tabac. » L'éthanol (alcool) - même à dose modérée^[248] est classé dans la liste des cancérogènes du groupe 1 du CIRC ; il augmente le risque de plusieurs cancers, d'autant plus que la dose ingérée est importante - il n'y a pas de dose sans effet^[249]. Les cancers les plus favorisés par l'alcool incluent le cancer du foie et le cancer du pancréas^[248] ; les cancers des voies aérodigestives supérieures : cancer de la bouche (langue, rhinopharynx, lèvres), cancer de l'œsophage, cancer de l'estomac^[248] ; et le cancer du sein, une femme augmente son risque de cancer du sein de 10 % par 10 g d'alcool par jour. Le rapport du Circ (Iarc, 2007) estime la part attribuable à l'alcool à 10,8 % de l'incidence des cancers et 9,4 % des décès par cancers chez l’homme et à respectivement 4,5 % et 3 % chez la femme. En 2015, on estime que la consommation d'alcool est responsable de plus de 15 000 décès par cancer par an en France^[250], sur un total de 148 000 décès par cancer^[251]. L'alcool est un facteur de risque pour de nombreux accidents et maladies. Il a été estimé, pour l'année 2015, que 49 000 décès (toutes causes confondues) étaient attribuables à l'alcool^[252],[253] par an en France, sur un total de 570 000 décès toutes causes confondues.

L'alimentation joue un rôle dans la survenue ou la prévention de cancers, elle serait particulièrement impliquée dans la forte prévalence du cancer colorectal qui touche environ 37 000 personnes et en tue 17 000 par an en France^[254]. Selon le Fonds mondial de recherche contre le cancer, 30 à 40 % des cancers seraient imputables à l'alimentation^[255]. Outre l'alcool cité plus haut, la consommation excessive de viandes rouges, de charcuterie ou de sel et les mycotoxines^[256] pourraient augmenter le risque de cancer^[257],[258] et des ovaires^[259], mais le lait réduirait le risque de cancer colorectal^[260].

La consommation de viandes rouges est souvent citée comme un facteur probable des cancers colorectaux^[261],[262], sauf dans le cas d'une consommation modérée (50 g par jour)^[263]. Plusieurs méta-études jugent cependant les données statistiques insuffisantes pour conclure^{[264],[265],[266]}, mais l'OMS et le CIRC ont jugé en 2015 que la viande rouge devait être classée en cancérigène probable (groupe 2A) et les charcuteries en cancérigène (groupe 1)^[267]. Le lien entre la consommation de viandes transformées (charcuteries par exemple) et certains cancers (colorectal^[268], œsophage^[269] et estomac^[270],[271]) semble mieux établi. Plusieurs études attribuent l'effet cancérigène des viandes transformées à l'ajout d'agents de conservation à base de nitrites^{[272],[273],[274]} absents dans la viande fraîche^[275]. Les nitrites sont des précurseurs d'une famille de composés cancérigènes, les nitrosamines^[276],[277]. L'exposition aux nitrosamines, associée à la consommation de viande et de poisson transformés - dont en particulier les produits fumés^[278] - augmente le risque de cancer de l'estomac^[279]. La consommation de légumes conservés en saumure acide (de type pickles) augmente le risque de cancer de l'estomac^[280] et de l’œsophage^[281], ils contiennent eux aussi de grande quantité de précurseurs de nitrosamines.

Il existe aussi un lien entre consommation de viandes rouges ou transformées avec le cancer du pancréas, sans que les graisses saturées ne puissent être incriminées ; pour les auteurs, l'effet du mode de cuisson sur le sur-risque est à explorer^[282]. Le mode de cuisson de la viande comme des aliments végétaux semble effectivement jouer un rôle important dans leur potentiel cancérigène. Deux composés, l'acrylamide et le benzopyrène, produits par les cuissons à hautes températures (friture^{[283],[284],[285]}, en particulier pour les produits de pomme de terre frits ; cuisson au contact de la flamme^[286], en particulier pour les viandes) sont plus particulièrement cités parmi les facteurs de risques reconnus.

Une forte consommation de sel est corrélée à un risque plus élevé de cancer de l'estomac^[287],[288]. Les consommations de maté^[289] et de noix d'arec^[290] sont corrélées à un risque plus élevé de cancer de l'œsophage et/ou du pharynx.

La consommation de matières grasses saturées pourrait aussi être un facteur de risque, en particulier pour le cancer colorectal^[291],[292], certaines matières grasses pouvant toutefois avoir un effet protecteur comme les huiles de poisson et l'huile d'olive^[293], les méta-analyses étant cependant moins catégoriques^[294].

Outre les mycotoxines évoquées plus haut (dont en particulier l'aflatoxine), d'autres contaminants cancérigènes peuvent être présents dans les aliments, parfois naturellement (hydrazines^[295] dans les champignons frais par exemple), parfois à des teneurs anormalement élevées du fait de concentration au long de la chaîne alimentaire (métaux lourds dont en particulier le cadmium^[296],[297] par exemple dans le foie de bœuf ou l'hépatopancréas des crustacés), soit de contamination environnementale : métaux lourds de nouveau, notamment l'arsenic^[298] dans les eaux de certains pays comme le Bangladesh, hydrocarbures aromatiques polycycliques, furfural, dioxine^[299] par exemple dans le lait et les produits laitiers.

Sur le plan des facteurs protecteurs, la consommation régulière de fruits et légumes diminue le risque de survenue d'un cancer^{[300],[301],[302]}. Une étude publiée dans Food and Chemical Toxicology estime qu'une augmentation de la consommation de fruits et légumes éviterait 20 000 cas de cancer par an aux États-Unis en ne générant que dix cas liés aux résidus de pesticides^[303]. En revanche, la consommation en quantité élevée d'agrumes (plus de six fois par semaine) augmenterait le risque de cancer de la peau^[304]. La recherche met en évidence le lien entre plusieurs substances d'origine végétale et la réduction de risque de certains cancers : brassicacées (choux, brocolis, etc.)^[305], ail^[306], lycopène^[307] et autres caroténoïdes, flavonoïdes, huile d'olive^[308], mais c'est bien la consommation de fruits et légumes en général - et non de compléments alimentaires - qui est encouragée par les pouvoirs publics^[309]. La consommation de fibres^[310],[311] - typiquement apportées par les fruits, les légumes et les céréales entières^[312] - réduit aussi le risque de cancer. La pratique du jeûne intermittent^[313], de la diète cétogène^{[313],[314],[315]}, et de la restriction calorique^[316], les régimes pauvres en glucides et riches en protéines^[317],[318] et Atkins^[319] pourraient avoir un effet protecteur et améliorer les chances de survie des malades. L'apport en oméga-3 - souvent mis en avant dans la littérature grand public - pourrait avoir un effet. Une étude stipule que, après étude des données relatives à 48 essais randomisés et contrôlés et à 41 études de cohortes, « les oméga-3 ne montrent qu'un léger bénéfice sur la mortalité totale, les événements cardiovasculaires ou le cancer »^[320].

Enfin, et parce qu’ils contribuent à l’obésité, des apports énergétiques excessifs (alimentation trop riche c’est-à-dire trop dense en calories, une consommation excessive de boissons sucrées ou de grandes tailles de portion) sont une cause indirecte de cancer^{[321],[322],[323]}.

L'obésité jouerait un rôle dans près de 4 % des cancers, et pour beaucoup des cancers hormono-dépendants (du sein et de l'utérus, et semble-t-il colorectal, de la vésicule biliaire, de la prostate, du pancréas et des reins ; à cause d'une production œstrogénique anormale et accrue dans les tissus gras).

Un indice de masse corporelle de 30 à 35 (seuil de l'obésité) augmente d'un tiers le risque de mourir du cancer^[324]. 100 000 cancers auraient été causés par l'obésité par an entre 2000 et 2010^{[324][source insuffisante]}. Une étude américaine récente a conclu que 9 % des cas de cancer colorectal, 17 % des cas de cancer du sein, 21 % des cas de cancer de la vésicule biliaire, 24 % des cas de cancer du rein, 28 % des cas de cancer du pancréas, 35 % des cas de cancer de l'œsophage et une écrasante majorité de 49 % des cas de cancer de l'endomètre avaient l'obésité comme cause probable^[324],[325]. De plus, les chances de survie sont moindres chez l'obèse, car leur cancer est souvent détecté plus tardivement. Aux États-Unis où l'obésité a fortement progressé (touchant 15 % des enfants et adolescents de 6 à 19 ans en 2000^[326], avec 65 % des adultes étant soit en situation d'embonpoint, soit obèses^[326], soit 3 fois plus qu'en 1980), elle serait même déjà la cause de 14 % des décès par cancer chez les hommes et 20 % chez les femmes (devant le tabagisme)^[327].

Probablement pour les mêmes raisons (hormonales), l'obésité de la mère aggrave aussi le risque de cancer du testicule chez le futur enfant (il y en avait déjà un indice avec un taux plus faible de cancer des testicules observé chez les hommes conçus durant la dernière guerre mondiale en Europe de l'Ouest, alors que la nourriture était rationnée). Pourtant, environ 40 % des gens sondés sur tous les continents ne connaissaient pas le lien entre obésité et cancer^[328]. Le message de la campagne mondiale 2009 contre le cancer de l'UICC^[329] était qu'environ un cancer sur trois parmi les cancers les plus communs pourrait être évité par un poids normal, entretenu par une alimentation saine et équilibrée et une activité physique suffisante.

Une étude récente^[330] a conclu que le risque de cancer du pancréas double pour ceux qui étaient obèses ou en surpoids à l'adolescence, par rapport à ceux qui n'ont jamais été obèses ou en surpoids. Sur tous les cas de cancer étudiés, 27 % ont été attribués à l'obésité (les autres facteurs de risque pour ce type de cancer sont surtout le tabagisme - 25 % des cas -, puis le diabète).

L'activité physique pratiquée au quotidien a un effet protecteur vis-à-vis du cancer^[331]. Cet effet est plus marqué pour le cancer du côlon, du sein, de l'utérus et des poumons^[332].

Le rôle exact des polluants dans la genèse des cancers reste difficile à évaluer, sauf dans le cas des expositions professionnelles où de nombreuses reconnaissances officielles confirment le lien entre cancer et exposition aux polluants. Les risques associés au contact en milieu professionnel avec des produits cancérogènes sont reconnus pour de nombreuses substances : amiante^[333], benzène, trichloréthylène, arsenic, formaldéhyde, gaz moutarde, iode 131, les poussières de bois, le goudron de houille et la suie^[334]. Les mycotoxines peuvent être inhalées dans des locaux insalubres, l'effet à long terme est cependant mal quantifié^[335]. L'exposition aux pesticides^[336],[337] est responsable de certains cancers (lymphome, leucémie, prostate) chez les agriculteurs, en particulier les arboriculteurs et viticulteurs^[338]. L'incidence d'autres cancers chez les agriculteurs est moindre que dans l'ensemble de la population, notamment en raison d'un mode de vie plus sain (vie active, moins de fumeurs). L'OMS estime à 10 % la proportion de cancers liés au travail, ce qui correspond à plus de 200 000 décès annuels dans le monde. En France 2,5 à 3 millions de travailleurs seraient exposés, générant 11 à 23 000 nouveaux cas de cancer par an, dont seulement 15 à 30 % seraient officiellement reconnus^[339]. Une autre étude comptabilise environ 12 000 cancers dus à l'exposition professionnelle en France en 2015^[340]. Néanmoins, ces comptabilisations sont partielles car elles reposent sur les causes actuellement avérées de cancers et sur les données d'exposition dont on ne dispose que pour une partie d'entre eux^[341]. Par construction, il s'agit donc d'une sous-estimation.

Les UV du soleil sont cancérigènes. Il est notamment important d'éviter une surexposition au soleil, ou d'utiliser des crèmes solaires dont l'effet protection est démontré^[342] lors d'une exposition prolongée au soleil.

Mimant les hormones naturelles, certains perturbateurs endocriniens sont fortement soupçonnés^[343] d'initier des cancers dits « dépendants des hormones » (par exemple, le cancer du sein) ; la perturbation peut se produire in utero et donner par exemple des cancers du testicule, ou d'autres types de cancers susceptibles d'être induits par des molécules telles que le distilbène.

L'éclairage artificiel est évoqué, et parfois assimilé à la catégorie pollution lumineuse (pour le cancer du sein au moins), via une perturbation endocrinienne chez les femmes exposées à une lumière artificielle la nuit^[344]. Les femmes travaillant en équipe de nuit ont un risque de cancer du sein plus élevé^[345].

Les rayonnements ionisants, artificiel ou naturel^[346], sont cancérigènes au-delà d'un seuil estimé à 100 à 2 000 mGy^[347]. Les risques associés à des doses dites faibles (inférieures à 100 mSv) sont mal connus^[348]. Une étude publiée en 2015, coordonnée par le Centre international de recherche sur le cancer, conclut que le risque existe aussi pour de faibles expositions^[349]. Les risques de pollution radioactive militaire, industrielle ou accidentelle sont encadrés par des règles de radioprotection.

Certains nanomatériaux ont une toxicité avérée, et/ou une génotoxicité potentielle, aggravée par la taille infime de ces particules qui peuvent ainsi atteindre l'ADN et le génome^{[réf. nécessaire]}. Ils sont suspectés de contribuer à certains cancers. Un projet européen Nanogenotox^[350] doit pré-évaluer cette question, ou au moins proposer des outils de mesure du risque^[350], sur la base de tests faits sur 14 matériaux à base de dioxyde de titane, silice et nanotubes de carbone. Ces trois nanomatériaux ont été choisis car déjà utilisés dans des cosmétiques, aliments, produits de consommation courante^[350].

Les rapports sexuels de toutes natures qui ne sont pas protégés en raison des risques de contamination par certaines souches du VPH qui peuvent causer des verrues génitales ou anales, et d’autres encore peuvent évoluer en cancer du col utérin, de l’anus, du pénis ou de la gorge^[351].

Il convient de faire la différence entre la prévention, qui cherche à diminuer la survenue de la maladie en luttant contre ses facteurs favorisants, et le dépistage, qui cherche à mettre en évidence une maladie de manière précoce pour la traiter plus facilement.

La prévention du cancer se fonde sur :

• l'évitement ou la diminution de l'exposition aux cancérogènes de l'environnement et industriels : principalement, la lutte contre le tabagisme, la consommation excessive d'alcool et de graisses animales, l'exposition excessive au soleil, les normes de construction (désamiantage), radioprotection, manutention de produits dangereux dans le cadre professionnel, étude REACH ;
• le rôle protecteur (« oncostatique ») de certains éléments : fibres, vitamines et autres antioxydants (céréales, légumes verts, fruits^[352],[353]), ainsi que le thé vert (plus que le noir) ou le chocolat, et plus précisément les aliments contenant de la catéchine. Consommer une gousse d'ail par jour réduirait de moitié le risque de cancer de l'estomac, du côlon et du rectum^[354].

En France, le « plan Cancer » (2003-2007/2009-2013) prévoit une réorganisation de la recherche médicale, le renforcement de la prévention primaire, des efforts de dépistage, une amélioration de la prise en charge des maladies, des aides à l'insertion sociale des malades et des actions pour améliorer l'environnement.

Il consiste en la détection la plus précoce possible de lésions précancéreuses ou de cancers, chez des personnes ne présentant pas encore de symptômes évidents. Le but est de trouver, dans une population donnée, des lésions que l'on peut encore traiter facilement : si l'on attend les symptômes, il est souvent nécessaire d'avoir recours à des traitements plus « lourds » pour traiter la maladie.

Le diagnostic se fait en consultation ou lors d'une hospitalisation, parfois par l'examen du patient : palpation des seins, toucher rectal, etc. et parfois aidé d'examens paracliniques (scanner, IRM, tomographie optique ou parfois échographie). Certains dépistages ont prouvé leur intérêt en diminuant le nombre de décès par cancer : le frottis du col utérin, pour dépister les lésions précancéreuses et les petits cancers du col utérin et les examens colorectaux. La mammographie, pour dépister des cancers du sein à un stade précoce, a fait l'objet de plusieurs controverses, en raison d'un fort accroissement des faux-positifs dans la population de moins de 50 ans, et il existe un consensus pour ne la pratiquer de façon systématique qu'au-delà de cet âge^[355]. Pour autant, si tous les acteurs en rejettent l'idée avant 50 ans, tous n'adhèrent pas au principe d'un dépistage systématique après cet âge^[356].

L'intérêt de la recherche de saignements minimes dans les selles (test hémocult) fait encore l'objet de discussions pour le dépistage des polypes et des petits cancers du côlon.^{[réf. nécessaire]}

Pour Sorensen et al.^[357], les fièvres prolongées non expliquées (FPI) sont un marqueur de néoplasies occultes.

Des tests de détection précoce multicancers (DMC) se donnent pour objectif de dépister différents cancers à partir d'un même prélèvement. En 2025, ils sont toujours en développement et constituent un grand espoir^[358] car le dépistage de routine n’est disponible que pour cinq types de cancer^[359].

Des outils comme MRD-EDGE permet l'analyse par intelligence artificielle de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) par séquençage de l'ADN à partir d'un prélèvement sanguin^[360],[361]. Le test miONCO-Dx, mis au point par l’Université de Southampton en collaboration avec la société de biotechnologie Xgenera, permet de détecter jusqu’à 12 cancers différents à partir de 10 gouttes de sang par analyse des miARN. Il permet de détecter les cancers du pancréas, des ovaires, colorectal, du poumon, du sein, de la prostate, du foie, de l'estomac, du rein, de la vessie, certains lymphomes et certaines leucémies^[362].

Le MIT a mis au point un biocapteur d'autotest très bon marché, adaptable pour pouvoir détecter simplement de nombreuses maladies cibles, qu'il s'agisse de cancers ou d'infections virales (VIH, HPV…), lorsqu'il est mis en contact avec le fluide corporel approprié (salive, urine…). Il s'agit d'un senseur électrochimique composé d'une électrode en or revêtue d'ADN et protégée par un film en alcool polyvinylique (PVA)^[363]. Il utilise une enzyme de découpage de l'ADN (Cas12) présente dans le système d'édition génétique CRISPR qui, en présence du biomarqueur recherché, découpe le revêtement ADN (de façon non spécifique) modifiant ainsi le signal électrique produit. Le principal inconvénient de ces autotests est leur durée de conservation à température ambiante limitée à deux mois^[364],[365].

Le diagnostic de découverte est souvent réalisé par le médecine généraliste, lors d'une hospitalisation dans un service de diagnostic (médecine polyvalente) ou dans une service d'oncologie.

Même s'il existe des éléments permettant d'identifier un cancer avec une grande probabilité, le diagnostic de certitude ne se fait que sur analyse au microscope (anatomopathologie) d'un échantillon de la tumeur (éventuellement aidé par d'autres techniques comme le scanner, l'IRM voire parfois l'échographie). Cet échantillon vient soit d'une biopsie (simple prélèvement d'un morceau de la tumeur) qui peut être faite, suivant la localisation, suivant différentes procédures (endoscopie, ponction à travers la peau…), soit d'une pièce opératoire (tumeur enlevée par le chirurgien). La biopsie liquide ne remplace pas la biopsie standard qui reste le standard pour le diagnostic du cancer.

De nouvelles méthodes de diagnostic basées sur l'intelligence artificielle sont maintenant utilisées pour l'analyse, la détection et le suivi des patients. En se basant sur les images radiologiques, histologiques ou les caractéristiques biologiques du patient, le modèle peut prédire avec une bonne précision le type de cancer et le stade de la maladie (gliome^[366], cancer du sein^[367], cancer du poumon^[368], etc.).

Une fois le diagnostic de découverte posé, il faut diagnostiquer la spécificité de la tumeur (sous-classification pour identifier les traitements répondeurs) ainsi que diagnostiquer l'extension de la tumeur (pas d'extension, extension locale, atteint de ganglions périphériques ou distants, présence de métastase).

La chimiothérapie, la chirurgie et la radiothérapie sont au XX^e siècle les types de traitements anticancéreux les plus couramment utilisés. Le traitement est effectué en milieu spécialisé, en règle sur une stratégie définie par une équipe médicale pluridisciplinaire (c'est-à-dire comportant des médecins de plusieurs spécialités : oncologie, radiothérapie, chirurgie, gynécologie, gastro-entérologie, etc.).

Le choix du traitement nécessite d'avoir un diagnostic de certitude et de connaître le type du cancer ; d'évaluer son extension locale, régionale et la présence ou non de métastases ; et d'évaluer l'état général du patient (âge, fonctions cardiaque et rénale, présence d'autres maladies).

Suivant les cas, il repose sur :

• l'exérèse (l'ablation) chirurgicale large de la tumeur quand cela est possible, large voulant dire que le bistouri du chirurgien passe uniquement par des tissus sains ;
• un traitement mini-invasif percutané par radiofréquence, micro-ondes ou cryothérapie en complément ou en alternative à la chirurgie ;
• une chimiothérapie, prescription de médicaments s'attaquant au cancer et à ses métastases ;
• une radiothérapie, l'irradiation de la tumeur permettant de faire diminuer, voire disparaître celle-ci.

Souvent, plusieurs de ces types de traitements sont nécessaires chez un même patient. Il ne faut pas oublier le traitement des conséquences de la tumeur, la prise en charge des effets secondaires du traitement et le traitement de la douleur.

En 1890, Halsted réalisa la première mastectomie radicale, convaincu que le cancer serait plus facilement curable si les techniques chirurgicales étaient plus agressives, évitant ainsi les récidives régionales. Il eut de nombreux adeptes à cette époque, mais grâce aux progrès de la chimiothérapie, de la radiothérapie, de la biologie et de la technologie, la vision actuelle est très différente. La chirurgie radicale a désormais été remplacée par des interventions moins étendues. Le tournant du XXᵉ siècle a marqué le début du développement des techniques de chirurgie cancérologique, avec la première résection abdomino-périnéale réalisée en 1908 par Miles^[369], la première lobectomie effectuée en 1912^[370],[371] et la première hystérectomie radicale pratiquée par Wertheim en 1906, toutes réalisées selon des critères oncologiques. De plus, en 1904, Young réalisa la première prostatectomie radicale sus-pubienne. La chirurgie moderne a considérablement évolué, les techniques halstédiennes ayant été remplacées par des procédures non invasives telles que la colectomie laparoscopique (pour l’ablation des cancers du côlon)^[372], la vidéothoracoscopie, l’ablation par radiofréquence et des techniques de radiochirurgie ^[373]. La chirurgie conservatrice du sein avec prélèvement du ganglion sentinelle est utilisée afin d’améliorer les résultats esthétiques et d’éviter le lymphœdème^[374]. Un autre exemple de chirurgie conservatrice est l’utilisation de la chirurgie laser par laryngoscopie dans les cancers précoces du larynx ^[375]. Le développement le plus récent est un système robotisé destiné à l’ablation des cancers de la prostate et du rein ^[376].

Principe de base: la chirurgie ne s'adresse qu'au cancer non métastasé. Les traitements chirurgicaux , en cas de métastase, n'ont pas vocation à guérir mais à soulager le malade. L’exérèse est une technique nécessitant des équipes entrainées à traiter le cancer diagnostiqué. Pour ce faire, en France, les ARS délivrent des habilitations aux établissement habitués à traiter tel ou tel cancer et pratiquant un nombre d’intervention annuel suffisant. Toutefois, des établissements ne disposant pas de cette habilitation pratiquent ces opérations prétextant une situation d'urgence qui n'est généralement que relative. De ce fait, un transfert vers un établissement spécialisé reste possible^[377],[378].

L'infographie publiée par France Info récapitule le nombre d'opérations par cancer et par établissement en moyenne annuelle entre 2016 et 2018^[379].

La découverte des rayons X et de la radiation par Becquerel et Röntgen à la fin du XIXᵉ siècle a constitué la première étape vers le traitement par irradiation. Les travaux de Marie Curie ont largement contribué au développement de la radiothérapie. Le premier cas de cancer guéri exclusivement par la radiation a été rapporté en 1898. Après la Seconde Guerre mondiale, les progrès technologiques ont permis de propulser des particules chargées à travers un tunnel sous vide appelé linac, ou accélérateur linéaire. En 1960, Ginzton et Kaplan ont commencé à utiliser une radiothérapie par accélérateur linéaire rotatif appelée « Clinac 6 », qui permettait de concentrer les rayons X plus en profondeur, réduisant ainsi leur impact sur la peau.

Le développement de l’informatique moderne a permis la radiothérapie tridimensionnelle, telle que la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité, utilisant les informations de cartographie issues de la tomodensitométrie . Cette technique fournit une reconstruction en trois dimensions, ce qui permet de limiter la toxicité en ciblant précisément les contours de la tumeur et en les distinguant des tissus sains. En 2003, un type spécifique de radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité a été développé utilisant une technologie de radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité guidée par tomodensitométrie, dans laquelle la source de radiation tourne autour du patient, facilitant ainsi le suivi précis des limites morphologiques de la tumeur par le faisceau^[380].

Une autre avancée majeure est l’utilisation de la radiothérapie par particules chargées, utilisant des protons ou des ions hélium, chez certains patients atteints de mélanome de la voie uvéale. Cette approche est également employée comme traitement adjuvant des chondromes et chondrosarcomes de la base du crâne ainsi que des tumeurs de la colonne vertébrale (le plus souvent cervicale). En résumé, les axes de développement de la radiothérapie ont été l’administration fractionnée des doses, les avancées technologiques dans la production et la délivrance des rayons X, ainsi que l’amélioration de la planification des traitements assistée par ordinateur.

L’avancée la plus récente en matière d’imagerie associée à la radiothérapie est la radiothérapie conformationnelle en quatre dimensions ^[381], qui enregistre une séquence vidéo des mouvements de la tumeur. Cette technique utilise des images tomodensitométriques dynamiques du corps permettant de compenser tous les mouvements de la cible, y compris ceux liés à la respiration du patient. Il existe deux formes de cette approche : la radiothérapie guidée par l’image (IGRT) et la radiothérapie adaptative guidée par l’image (IGART).

La radiothérapie est une méthode de traitement locorégional des cancers, utilisant des radiations pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier. L'irradiation a pour but de détruire toutes les cellules tumorales tout en épargnant les tissus sains périphériques.

La radiothérapie est utilisée chez plus de la moitié des patients ayant un cancer. Elle est, avec la chirurgie, le traitement le plus fréquent des cancers et peut entraîner une rémission nette à elle seule. Elle peut être utilisée seule ou associée à la chirurgie et à la chimiothérapie. Ses indications sont liées au type de la tumeur, à sa localisation, à son stade et à l'état général du patient. Elle peut être faite en ambulatoire, c'est-à-dire sans hospitalisation, car les séances sont de courte durée et les effets secondaires moindres que lors d'une chimiothérapie, hormis chez certains patients victimes d'une hypersensibilité individuelle aux rayonnements ionisants, hypersensibilité qui peut être diagnostiquée par des « tests de dépistage d'effets indésirables potentiels de la radiothérapie ». Des tests permettent de diagnostiquer une plus grande susceptibilité que la moyenne aux cancers radio-induits^[382],[383].

L’histoire de la chimiothérapie débute au début du XXᵉ siècle, mais son utilisation dans le traitement du cancer a commencé dans les années 1930. Le terme « chimiothérapie » a été introduit par le scientifique allemand Paul Ehrlich, qui s’intéressait particulièrement aux agents alkylants et qui a proposé ce terme pour décrire le traitement chimique des maladies.

Au cours de la Première et de la Seconde Guerres mondiales, on a observé que les soldats exposés au gaz moutarde présentaient une diminution du nombre de leucocytes. Cette observation a conduit à l’utilisation de la moutarde azotée comme premier agent de chimiothérapie pour traiter les lymphomes, un traitement employé par Gilman en 1943. Dans les années suivantes, des médicaments alkylants tels que le cyclophosphamide et le chlorambucil ont été synthétisés pour lutter contre le cancer^[384],[385].

Kilte et Farber ont mis au point des antagonistes de l’acide folique, tels que l’aminoptérine et l’améthoptérine, conduisant au développement du méthotrexate, qui a permis en 1948 d’obtenir une rémission de la leucémie chez des enfants^[386]. Elion et Hitchings ont développé la 6-thioguanine et la 6-mercaptopurine en 1951 pour le traitement de la leucémie^[387],[388]. Heidelberger a mis au point un médicament pour les tumeurs solides, le 5-fluorouracile (5-FU), qui demeure à ce jour un agent chimiothérapeutique majeur contre les cancers colorectaux ainsi que ceux de la tête et du cou^[389].

Les années 1950 ont vu la conception des corticostéroïdes, ainsi que la création en 1955 du Cancer Chemotherapy National Service Center, dont l’objectif était de tester des médicaments anticancéreux. À cette époque, les traitements par monothérapie n’obtenaient que des réponses brèves dans certains types de cancers^[390]. En 1958, le premier cancer guéri par la chimiothérapie, le choriocarcinome, est publié^[391].

Au cours des années 1960, les principales cibles ont été les cancers hématologiques. De meilleurs traitements ont été développés, avec l’utilisation d’alcaloïdes de la pervenche et de l’ibenzméthyzin (procarbazine) dans la leucémie et la maladie de Hodgkin ^{[392],[393],[394]}. Dans les années 1970, la maladie de Hodgkin avancée est devenue curable par chimiothérapie grâce au protocole MOMP ^[395],[396], qui associait la moutarde azotée à la vincristine, au méthotrexate et à la prednisone, ainsi qu’au protocole MOPP ^[397],[398], contenant de la procarbazine mais pas de méthotrexate. Les patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B ont été traités par la même approche et, en 1975, une guérison des formes avancées de ce lymphome a été rapportée grâce au protocole C-MOPP, qui remplaçait la moutarde azotée par le cyclophosphamide^[399].

La majorité des substances chimiothérapeutiques fonctionnent par arrêt de la mitose (division du noyau des cellules), en ciblant efficacement les cellules se divisant trop rapidement. Comme ces substances peuvent endommager les cellules, elles sont dites « cytotoxiques ». Certaines de ces molécules provoquent un véritable « suicide cellulaire » : l'apoptose.

La plupart des anticancéreux utilisés aujourd'hui ne sont pas des médicaments récents, ni à effet spécifique sur les cellules néoplasiques, si bien qu'ils touchent également les cellules saines. Les progrès thérapeutiques observés viennent en partie des modalités d'administrations des médicaments et de leurs combinaisons.

À ce jour^[Quand ?], les chercheurs ne sont pas capables de localiser des caractéristiques particulières des cellules malignes, qui les rendraient précisément identifiables (mis à part quelques exemples récents tels le « chromosome de Philadelphie » ciblé par le mésylate d'imatinib). Cela implique que d'autres cellules à division rapide, telles les cellules responsables de la pousse des cheveux ou de la régénération de l'épithélium intestinal, ou les cellules sanguines, sont également affectées. Ceci explique les effets secondaires couramment rencontrés, comme la perte des cheveux, les infections dues a la neutropénie (manque de globules blancs), anémies (destruction des globules rouges) et les hémorragies (destruction des plaquettes). Cela nécessite parfois des moyens de lutte contre ces effets secondaires : mise en chambre stérile, transfusions sanguines, injections d'érythropoïétine (EPO) ou de facteurs de croissance (Lenograstim), etc.

Cependant, certaines molécules produisent moins d'effets secondaires que d'autres, autorisant les médecins à ajuster les régimes à l'avantage de certains patients, dans certains cas.

L'hormonothérapie des cancers ne concerne principalement que le cancer du sein et le cancer de la prostate. Dans la plupart des cas, les molécules employées servent à empêcher l'action des hormones ou à freiner leur production par l'organisme. Dans le cas du cancer du sein, les molécules employées bloque le récepteur des estrogènes empêchant la liaison de l'estrogène avec son récepteur empêchant la propagation du signal. Il ne peut être utilisé que dans le cas du cancer du sein dit à récepteurs estrogènes positifs (RE+).

En 1997, la FDA a approuvé le rituximab, première thérapie ciblée pour les lymphomes à cellules B^[400], marquant le début d’une nouvelle ère de traitements ciblés. Deux ans plus tard, le trastuzumab a été introduit comme première thérapie ciblée du cancer du sein, en ciblant la protéine HER2^[401], transformant considérablement les stratégies thérapeutiques. L’année 2001 a marqué une autre étape importante avec l’approbation par la FDA de l’imatinib, premier inhibiteur de kinase, qui a révolutionné le traitement de la leucémie myéloïde chronique et de certaines tumeurs gastro-intestinales rares^[402]. En 2003, le géfitinib est devenu la première thérapie ciblée approuvée pour le cancer du poumon non à petites cellules^[403], suivi par l’erlotinib en 2004^[404], élargissant les options pour ces patients. Toujours en 2004, le bévacizumab a été approuvé comme premier médicament contre l’angiogenèse tumorale^[405], introduisant une nouvelle approche thérapeutique en ciblant l’apport sanguin des tumeurs. La même année, un traitement par virus a été approuvé en Lettonie pour le traitement du mélanome^[406].

Les années suivantes ont vu une succession régulière de médicaments ciblés, notamment le sorafénib en 2005 pour le carcinome rénal^[407]. En 2011, l’application réussie de la thérapie par cellules CAR-T par Carl June dans le traitement de la leucémie a constitué une avancée majeure en immunothérapie^[408]. En 2014, l’approbation par la FDA du pembrolizumab et du nivolumab pour le traitement du mélanome, ainsi que l’approbation accélérée du tramétinib et du dabrafénib pour les patients atteints de mélanome porteur de mutations BRAF, ont marqué un nouveau tournant dans l’immunothérapie anticancéreuse^{[409],[410],[411]}. L’approbation du talimogene laherparepvec en 2015 et du teserpaturev en 2021 pour le mélanome et le gliome malin, respectivement, a mis en évidence le retour des virus oncolytiques comme modalité de traitement du cancer^[412],[413]. Les années 2020 ont apporté de nouvelles avancées, avec l’approbation par la FDA du sotorasib, premier inhibiteur de petite molécule ciblant des mutations spécifiques du gène KRAS^[414]. En 2021, les recommandations du National Comprehensive Cancer Network ont mis en avant l’association de l’atezolizumab et du bévacizumab comme traitement de première ligne privilégié chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire^[415]. Cette recommandation souligne l’importance de l’immunothérapie et des traitements anti-angiogéniques dans la prise en charge initiale de cette forme agressive de cancer, reflétant l’évolution des traitements.

En 2019 : Le séquençage du génome entier des tumeurs humaines a conduit une équipe de chercheurs à publier une première liste établissant un lien entre des agents cancérigènes environnementaux précis et des mutations génétiques responsables de certains cancers^[416] et en 2022, une jeune fille atteinte de leucémie a été traité avec succès avec la technologie CRISPR, alors que les traitements usuels restaient inefficaces^[417].

L’histoire des virus oncolytiques remonte au début du XXᵉ siècle. Une femme italienne atteinte d’un cancer du col de l’utérus fut mordue par un chien après avoir reçu une injection de vaccin antirabique. De manière miraculeuse, la tumeur disparut, et la patiente bénéficia d’une survie sans cancer pendant huit ans^[418]. Bien que les mécanismes sous-jacents à ce phénomène fussent alors inconnus, les médecins commencèrent à utiliser le vaccin contre la rage pour traiter des patientes atteintes de cancer du col de l’utérus. Un siècle plus tard, la thérapie par virus oncolytiques est entrée dans une nouvelle ère, remportant des succès significatifs dans le traitement d’un large éventail de types de tumeurs.

Les virus oncolytiques peuvent détruire les cellules tumorales par plusieurs mécanismes directs et indirects. Ils reconnaissent généralement des marqueurs de surface surexprimés sur les cellules cancéreuses, puis pénètrent dans ces cellules cibles. Le mode de reconnaissance dépend du type de virus et des stratégies de modification. Par exemple, le CD46 est souvent surexprimé dans les cellules tumorales issues de leucémies, de cancers gastro-intestinaux, gynécologiques et pulmonaires^[419], et peut être reconnu par les virus de la rougeole et certains adénovirus^[420]. Les virus de l’herpès simplex, fréquemment utilisés comme vecteurs, utilisent le médiateur d’entrée des herpèsvirus (HVEM) et la nectine-1 pour entrer dans les cellules tumorales^[421],[422]. Les cellules normales activent la voie de l’interféron pour limiter la réplication virale après infection, alors que les cellules tumorales présentent souvent une déficience de ce mécanisme^[423],[424].Ainsi, une fois dans la cellule tumorale, les virus oncolytiques se répliquent rapidement, provoquant la lyse de la cellule et la libération de nouveaux virus capables d’infecter les cellules tumorales voisines^[425]. Lors de cette lyse, des signaux de danger — les DAMPs et les PAMPs — ainsi que des antigènes tumoraux sont libérés dans le microenvironnement tumoral. Ils sont détectés par les cellules présentatrices d’antigènes, comme les cellules dendritiques et les macrophages^{[426],[427],[428]}. Ces cellules activent ensuite les lymphocytes T, déclenchant une immunité adaptative et une cytotoxicité spécifique contre la tumeur, ce qui entraîne une réponse immunitaire antitumorale systémique^[429]. En plus de ces mécanismes classiques, les virus oncolytiques peuvent être modifiés pour renforcer leurs effets oncolytiques, comme cela sera décrit dans les sections suivantes.

Le talimogène laherparepvec est le premier virus oncolytique approuvé par la FDA américaine pour les patients atteints de mélanome récidivant non résécable, avec une survie globale médiane portée à 23,3 mois^[430]. Il est dérivé du virus de l’herpès simplex de type 1 (HSV-1) et comporte l’insertion du gène humain du facteur de stimulation des colonies de granulocytes et macrophages. Cette insertion permet une expression locale du facteur de stimulation des colonies de granulocytes et macrophages au niveau de la tumeur, recrutant des cellules présentatrices d’antigènes telles que les cellules dendritiques et induisant ensuite l’activation des lymphocytes T.^[431] En plus du mélanome, les effets du talimogène laherparepvec dans le cancer du sein, les sarcomes et les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou sont en cours d’évaluation dans des essais clinique.

Les virus oncolytiques présentent de nombreux avantages. Premièrement, ils peuvent se répliquer de manière sélective dans les cellules tumorales tout en activant le système immunitaire. Ils peuvent ainsi non seulement détruire directement les cellules cancéreuses, mais aussi servir de vecteurs pour l’administration de gènes thérapeutiques. Deuxièmement, en raison de leurs anomalies intrinsèques, les cellules tumorales sont plus sensibles aux infections virales, alors que les cellules normales restent relativement protégées grâce à leurs mécanismes antiviraux. De plus, la petite taille des génomes viraux et les techniques d’ingénierie génétique bien établies permettent une modification efficace et peu coûteuse des virus oncolytiques, facilitant leur ciblage spécifique des cellules cancéreuses. Enfin, ces virus exercent des effets oncolytiques multiples, notamment en augmentant l’exposition des antigènes tumoraux, en modulant le microenvironnement tumoral et en activant le système immunitaire. Avec le développement des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire en oncologie, la combinaison des virus oncolytiques avec ces thérapies suscite un intérêt croissant^{[432],[433],[434]}.Il devient possible d’identifier des biomarqueurs prédictifs des patients susceptibles de bénéficier de ces associations grâce aux technologies multi-omiques.

Cependant, la thérapie par virus oncolytiques présente plusieurs limites importantes. Tout d’abord, la spécificité de ciblage reste un enjeu : bien que sélectifs, ces virus doivent encore améliorer leur capacité à infecter efficacement les cellules tumorales visées. Ensuite, la réponse immunitaire de l’hôte peut limiter l’efficacité du traitement et empêcher les administrations répétées. La détermination de la dose virale appropriée constitue également un défi. Par ailleurs, il est difficile de contrôler la propagation efficace du virus au sein des cellules cibles.

Les conjugués anticorps-médicament (ADC) constituent une classe particulière de médicaments obtenus par la conjugaison d’anticorps monoclonaux, capables de cibler spécifiquement des antigènes, avec des petites molécules cytotoxiques. Ce système innovant est souvent comparé à un « missile biologique » : l’anticorps agit comme le « système de guidage », tandis que la toxine représente la « charge explosive ». Cela permet des « frappes » précises et ciblées sur des tissus spécifiques dans l’organisme. Après administration dans la circulation sanguine, la partie anticorps reconnaît et se lie à l’antigène spécifique présent à la surface de la cellule cible. Le complexe ADC-antigène est ensuite internalisé par la cellule par endocytose. À l’intérieur de la cellule, la toxine est libérée après dégradation dans les lysosomes, ce qui entraîne finalement l’apoptose de la cellule cible.

L’efficacité des conjugués anticorps-médicament dépend de cinq éléments principaux : l’antigène cible, l’anticorps, le linker (agent de liaison), la toxine et la méthode de conjugaison

L’antigène cible d’un conjugué anticorps-médicament doit présenter une forte spécificité afin de viser préférentiellement les cellules cancéreuses plutôt que les cellules normales. Il doit également avoir une faible tendance au relargage dans la circulation sanguine et posséder une capacité d’endocytose efficace, afin de faciliter l’internalisation du conjugué anticorps-médicament dans les cellules tumorales et d’optimiser l’effet thérapeutique.

L’anticorps constitue le système de guidage du conjugué anticorps-médicament. Il reconnaît avec une grande spécificité les antigènes présents à la surface des cellules tumorales, permettant l’acheminement de la charge cytotoxique vers ces cellules et favorisant la localisation et l’endocytose du conjugué.

L’anticorps idéal doit présenter une longue demi-vie circulante, une faible immunogénicité et une bonne capacité de pénétration cellulaire, tout en pouvant activer les mécanismes de la cytotoxicité dépendante des anticorps et de la cytotoxicité dépendante du complément^[435]. Les anticorps de type IgG1 constituent l’échafaudage principal des conjugués anticorps-médicament. Ils possèdent une longue demi-vie sanguine, une meilleure affinité pour les récepteurs FcγR, de puissants effets de la cytotoxicité dépendante des anticorps et de la cytotoxicité dépendante du complément, ainsi qu’une faible tendance à former des oligomères^[436]. L’utilisation d’anticorps monoclonaux humanisés ou entièrement humains réduit significativement l’immunogénicité et les effets auto-immuns. L’optimisation de l’endocytose passe notamment par un ajustement de la taille de l’anticorps, afin de permettre une pénétration cellulaire suffisante sans compromettre sa demi-vie.

Le linker doit être très stable pour éviter toute rupture prématurée dans la circulation, permettre une libération spécifique de la toxine au niveau de la cellule cible, présenter une bonne hydrophilie et être dégradable afin de favoriser l’effet de voisinage^[437].

La toxine doit présenter une cytotoxicité élevée, une structure adaptée aux modifications chimiques, un mécanisme d’action bien défini, une stabilité intracellulaire, une forte hydrophobicité et une bonne perméabilité membranaire pour induire un effet de voisinage. Elle doit également avoir une demi-vie courte^[437].

La méthode de conjugaison influence l’homogénéité du médicament et la quantité de charge transportée. Elle nécessite un ratio médicament-anticorps approprié et tend vers des méthodes de conjugaison site-spécifique pour améliorer la reproductibilité et l’efficacité thérapeutique^[437].

Le principal avantage des conjugués anticorps-médicaments repose sur leur capacité de ciblage spécifique grâce à la liaison antigène-anticorps. Cela permet de réduire les effets toxiques systémiques typiques de la chimiothérapie. De plus, contrairement aux anticorps monoclonaux classiques, les conjugués anticorps-médicaments exercent leur effet antitumoral grâce à la toxine transportée par le linker, ce qui offre une plus grande flexibilité de conception. Les conjugués anticorps-médicaments peuvent également être adaptés pour cibler différents types de cancers en fonction du choix des antigènes et des anticorps. En outre, leur conception permet un contrôle précis du ratio médicament-anticorps (Drug-to-Antibody Ratio), ce qui contribue à optimiser l’efficacité thérapeutique et la sécurité du traitement. Les principales limites des conjugués anticorps-médicaments, sont qu’une difficulté à pénétrer dans la cellule cible, une efficacité réduite et une toxicité hors cible^{[438],[439],[440]}.

Les anticorps monoclonaux sont produits par les lymphocytes B et ciblent spécifiquement des antigènes.En raison de leur longue demi-vie et de leur forte affinité, les immunoglobulines G — en particulier les sous-types IgG1 et IgG4 — sont les plus utilisés dans le développement d’anticorps monoclonaux thérapeutiques. Depuis l’introduction du premier anticorps monoclonal, le rituximab, en 1997, les immunoglobulines sont devenues des médicaments puissants dans le traitement du cancer au cours des dernières décennies^[441].Ces anticorps constituent une classe de protéines capables de cibler des antigènes spécifiques afin d’exercer un ou plusieurs effets pour éliminer les cellules cancéreuses.

Les effets antitumoraux de certains anticorps dirigés contre des récepteurs reposent principalement sur leur interaction directe avec les récepteurs tumoraux HER2 et le récepteur du facteur de croissance épidermique, respectivement. Cette action inhibe fortement la progression et la migration des cellules cancéreuses^[442]. Le blocage des ligands constitue une autre stratégie. Par exemple, le bévacizumab agit en empêchant le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire de se lier à ses récepteurs, ce qui inhibe l’angiogenèse et la néovascularisation^[443].

Les anticorps monoclonaux cytotoxiques agissent en ciblant des antigènes spécifiques, une stratégie largement utilisée dans le traitement des cancers hématologiques. En 1997, le premier anticorps monoclonal autorisé pour le traitement du lymphome à cellules B fut le rituximab. Il induit une cytotoxicité des cellules B et déclenche une mort cellulaire programmée indépendante des caspases en bloquant directement l’antigène CD20 présent sur les lymphocytes B. ^[444] Par ailleurs, des anticorps cytotoxiques dirigés directement contre CD52 , CD47, HLA-DR, CD74 et CD99 peuvent également induire la mort des cellules cibles, sans dépendre des caspases^[445]. De plus, des essais cliniques sont en cours pour étudier de nouveaux anticorps monoclonaux cytotoxiques capables d’activer des récepteurs impliqués dans l’apoptose, tels que les récepteurs de mort DR4 et DR5 du ligand TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand), entraînant une apoptose cellulaire dépendante du système Fas et des caspases^[446].

En plus d’inhiber directement les antigènes tumoraux, il est essentiel de moduler l’immunité antitumorale. Les cellules cancéreuses peuvent tromper le système immunitaire en activant anormalement des signaux inhibiteurs qui affaiblissent les lymphocytes T cytotoxiques, entraînant un état de tolérance et d’épuisement immunitaire. Ce mécanisme est devenu une cible prometteuse pour le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses. Les inhibiteurs de PD-1 (Programmed Death-1) et de PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) constituent une classe de traitements qui renforcent la capacité du système immunitaire à combattre le cancer en bloquant les protéines utilisées par les cellules tumorales pour échapper aux cellules immunitaires. PD-L1 est une protéine souvent surexprimée par les cellules cancéreuses ; en se liant à PD-1, elle « ordonne » aux lymphocytes T de ne pas attaquer.

Par rapport aux traitements traditionnels comme la chimiothérapie ou la radiothérapie, qui détruisent les cellules tumorales mais endommagent aussi les cellules normales, les anticorps monoclonaux ciblent les cellules cancéreuses avec une grande spécificité et une toxicité réduite. Les principaux avantages sont :ciblage très spécifique des antigènes tumoraux, améliorant l’efficacité thérapeutique;moindre toxicité pour les cellules saines;réponse thérapeutique relativement rapide; certains anticorps agissent comme modulateurs immunitaires, maintenant une activité prolongée des cellules immunitaires et offrant une protection à long terme contre les rechutes^[447].

Les principales limites sont ^{[447],[448],[449]} :

• Un coût de production élevé, les anticorps monoclonaux sont de grandes protéines complexes (~150 kDa) nécessitant des systèmes eucaryotes sophistiqués pour leur production à grande échelle et haute pureté. De fortes doses sont souvent nécessaires, ce qui augmente les coûts. Des systèmes alternatifs, comme les microorganismes ou les plantes, sont à l’étude pour réduire ces coûts
• Des effets indésirables liés aux anticorps, ces effets peuvent provenir de l’immunogénicité, d’une suppression de certaines cellules ou d’une activation excessive et prolongée du système immunitaire. Les premiers anticorps, d’origine murine, provoquaient davantage d’effets secondaires. L’utilisation d’anticorps humanisés ou entièrement humains a permis de réduire ces réactions.
• Une faible pénétration tumorale et longue demi-vie. Moins de 20 % de la dose administrée atteint la tumeur, la majorité restant dans la circulation sanguine. Les anticorps peuvent se lier à d’autres cellules, ce qui prolonge leur demi-vie mais augmente le risque d’effets indésirables immunitaires. Leur grande taille limite leur pénétration dans les tumeurs et ralentit leur élimination rénale.

La thérapie cellulaire, également appelée cellular therapy, est une approche médicale de pointe qui utilise des cellules vivantes pour lutter contre les cancers. Les recherches et les progrès dans ce domaine ouvrent la voie à des avancées révolutionnaires en médecine, offrant de nouveaux espoirs aux patients ayant besoin de traitements innovants et efficaces. Actuellement, les principales thérapies cellulaires anticancéreuses comprennent :

• la thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T),
• les lymphocytes T modifiés par récepteur des cellules T (TCR-T),
• les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL),
• les cellules NK modifiées par récepteur antigénique chimérique (CAR-NK),
• les lymphocytes T modifiés par TCR (TCR-T),
• les macrophages modifiés par récepteur antigénique chimérique (CAR-M).

Selon l’American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT), la thérapie génique est définie comme « l’introduction, la suppression ou la modification du code génétique d’une personne afin de traiter ou guérir une maladie ». Cette approche consiste à introduire directement du matériel génétique (généralement de l’ADN ou de l’ARN) dans les cellules pour modifier leur information génétique et leurs fonctions biologiques. Bien qu’elle ait montré des résultats prometteurs dans les études précliniques et les essais cliniques précoces, elle fait encore face à plusieurs défis, notamment la sécurité du traitement, l’efficacité de la délivrance des gènes et la prévention des réponses immunitaires.

Entre mai 2005 et mars 2024, au moins 150 études cliniques liées à l’ARN messager en oncologie ont été recensées avec une forte progression depuis la pandémie de Covid 19.

La thérapie par ARN messager est une technologie émergente qui utilise des molécules d’ARN messager pour traiter ou prévenir les maladies. Elle présente plusieurs avantages : production rapide de vaccins et de médicaments ; cycle de fabrication court (environ 10 jours entre la transcription in vitro et la formulation en nanoparticules lipidiques); absence d’intégration dans le génome de l’hôte, réduisant le risque de mutation ; dégradation rapide dans l’organisme, limitant la toxicité à long terme ;absence de vecteur viral, réduisant le risque d’infection^[450].

Cependant, cette approche présente aussi des inconvénients : difficulté de délivrance ciblée de l’ARN messager, nécessitant des systèmes efficaces comme les nanoparticules lipidiques;instabilité de l’ARN messager nu, facilement dégradé par les RNases, imposant des conditions de stockage strictes; risque d’activation immunitaire indésirable dans certains cas;difficulté à cibler des tissus autres que le foie, principale cible actuelle des thérapies à ARN messager;manque de recul sur les effets à long terme et la sécurité globale^[450].

Différentes technologies d'édition du génome

Édition du génome

a - Nucléases à doigts de zinc

b - Nucléase effectrice de type activateur de transcription

c - Système CRISPR-Cas9

Édition des gènes

d - Édition de base

e - Édition de gène

Les technologies d’édition du génome, notamment les nucléases à doigts de zinc (ZFNs), les nucléases TALEN et le système CRISPR/Cas9, permettent des modifications ciblées du génome dans les cellules eucaryotes. Elles provoquent des cassures double brin de l’ADN à des sites précis, puis exploitent les mécanismes de réparation cellulaires, tels que la jonction d'extrémités non homologues ou la réparation dirigée par homologie (homology-directed repair HDR), pour modifier les séquences génétiques^{[451],[452],[453]}.

Les enzymes de restriction naturelles reconnaissent généralement des séquences palindromiques de 4 à 6 paires de bases. En revanche, un module de doigt de zinc, constitué d’environ 30 acides aminés, reconnaît une séquence d’ADN de 3 paires de bases^[454]. En assemblant plusieurs modules en série, les nucléases à doigts de zinc peuvent reconnaître des séquences de 9 à 18 paires de bases, assurant ainsi une spécificité élevée dans le génome humain, qui comprend environ 6,8 milliards de paires de bases^[455]. Cette technologie a été essentielle pour le ciblage précis de séquences génétiques dans le génome humain^[456].

Dans le domaine de l’oncologie, les nucléases à doigts de zinc ont été utilisées pour modifier à la fois les cellules tumorales et les lymphocytes T. Un essai clinique a montré l’efficacité des ZFN-603 et ZFN-758 dans le traitement des néoplasies intraépithéliales cervicales associées au papillomavirus humain à haut risque^[457],[458].

Toutefois, les nucléases à doigts de zinc présentent une efficacité inférieure à celle d’autres technologies d’édition génétique, comme CRISPR/Cas9. Avec l’essor de ce dernier, les nucléases à doigts de zinc ont perdu leur place dominante en thérapie génique anticancéreuse. Néanmoins, elles conservent un intérêt pour certaines applications nécessitant une spécificité de séquence extrêmement élevée.

Contrairement aux nucléases en doigt de zinc , qui utilisent un motif d’environ 30 acides aminés pour reconnaître trois paires de bases, les TALEN nécessitent 33 à 35 acides aminés pour reconnaître une seule paire de bases. Cette taille plus importante peut compliquer la co-délivrance des deux monomères TALEN dans un seul vecteur viral, surtout lorsque la capacité d’empaquetage est limitée^[459].

Le système CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats associé à la protéine Cas9) (« Courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées ») est une technologie révolutionnaire d’édition génétique permettant de modifier de manière précise et efficace le génome des cellules. Il est aujourd’hui considéré comme l’un des outils les plus importants de l’édition génétique. Le système le plus utilisé est le CRISPR-Cas9 de type II provenant de Streptococcus pyogenes.

Ce système utilise la protéine Cas9 guidée par un ARN pour provoquer une coupure précise de l’ADN au niveau d’une séquence cible. Après cette coupure, les mécanismes naturels de réparation de la cellule peuvent être exploités pour insérer ou supprimer du matériel génétique. Cette approche thérapeutique basée sur CRISPR est prometteuse pour le traitement de maladies génétiques en corrigeant les mutations pathogènes, et elle est également étudiée comme stratégie thérapeutique contre le cancer.

CRISPR est devenu une technologie avancée pour l’édition génétique dans les thérapies adoptives ex vivo par lymphocytes T. De nombreuses études cliniques ont utilisé CRISPR pour supprimer l’expression de PD-1 dans les lymphocytes T afin d’améliorer leurs propriétés anticancéreuses^{[460],[461],[462]}.

La suppression du gène HLA dans des lymphocytes T allogéniques pour réduire le rejet immunitaire est également une stratégie courante^[463]. Un essai clinique lancé le 20 mars 2024 (NCT06321289) utilise CRISPR-Cas9 pour supprimer simultanément les gènes TRAC, HLA-A/B, CIITA et PD-1 dans des lymphocytes T provenant de donneurs sains, afin d’évaluer la réduction de la maladie du greffon contre l’hôte^[463]. Par ailleurs, CRISPR-Cas9 est devenu une technologie majeure pour le ciblage de la létalité synthétique dans le développement de médicaments anticancéreux^[464],[465].

Cependant, l’utilisation directe de CRISPR dans l’organisme pose plusieurs défis :nécessité d’un ciblage précis pour éviter les effets hors cible, prévention des réactions immunitaires indésirables, garantie de l’efficacité et de la stabilité à long terme. Le choix d’un système de délivrance in vivo approprié est donc essentiel.

Il s’agit d’une forme avancée d’édition génomique basée sur Cas, qui permet de remplacer des bases spécifiques sans provoquer de cassures double brin. Cette technique comprend deux principaux types : les éditeurs C•G vers T•A (CBE) et les éditeurs A•T vers G•C (ABE).^[466]

En oncologie, l’édition de bases peut :améliorer la technologie CAR-T;corriger directement des mutations cancéreuses comme des cellules CAR-T autologues peuvent être produites par suppression simultanée de plusieurs gènes grâce aux éditeurs de bases,^[467] et certaines études ont montré la correction de mutations KRAS et TP53 dans des organoïdes tumoraux.^[468]

En octobre 2019, le groupe de David R. Liu (Harvard University, ÉtatsUnis) décrit une nouvelle technique, appelée prime editing.Ce système permet de réaliser des insertions et des délétions ciblées, ainsi que les 12 conversions de bases possibles (Chacune des bases adénosine, thymine, cytosine ou guannine) qui composent notre ADN peut être remplacée par l’une des trois autres possibilités.^[469] Ce mécanisme permet d’apporter des modifications à l’ADN avec une précision sans précédent et présente des avantages substantiels par rapport au système traditionnel CRISPR/Cas9 et de l'édition de base.

L’édition de gènes ou prime editing est un domaine en évolution constante, l'édition de gènes étant l’une des techniques les plus récentes. Elle permet de modifier un gène sur mesure à l’aide d’une nickase Cas9 qui ne coupe qu’un seul brin d’ADN. Cette nickase est fusionnée à une transcriptase inverse qui recopie en ADN un ARN guide synthétisé à façon.Le Prime editing permettant d’effectuer des insertions, des délétions et tous les types possibles de substitutions de nucléotides, cette technique devrait permettre de corriger un important pourcentage de mutations à l’origine de maladies héréditaires.Cette technique est aussi utilisée dans le traitement du cancer.^[470]

La principale limite de l’édition de gènes reste le mode de délivrance in vivo. En raison de la grande taille du complexe accueillant l'ADN (prime editor), les systèmes qui sont utilisés pour délivrer les composantes de CRISPR-Cas9 ou de l'édition de base ne fonctionnent pas de façon optimale dans leur forme actuelle pour les composantes de l'édition de gène. Le développement de nouveaux modes de livraison, ou l’optimisation de vecteurs déjà développés, est donc nécessaire pour une application clinique de l'édition de gène..^[470]

Des applications en cancérologie incluent : la modélisation tumorale par modification de gènes comme β-caténine ^[471];la correction de mutations TP53 dans des cellules de cancer du sein^[472];la correction de mutations KRAS oncogéniques.^[473]

Les virus adéno-associés sont des vecteurs largement utilisés en thérapie génique. Ils possèdent : une large gamme d’hôtes,une faible immunogénicité, une faible cytotoxicité, une faible intégration dans le génome. Différents sérotypes ciblent différents tissus (par exemple AAV9 pour le cœur et le foie, AAV2 pour la rétine). Les limites sont : une capacité d’empaquetage limitée (~5 kb), des risque d’effets secondaires hépatiques à fortes doses,des décès ont été rapportés dans certains essais à dose élevée.^[474]

Les nanoparticules lipidiques sont composées de quatre éléments principaux : des lipides ionisables, des lipides auxiliaires, du cholestérol et des lipides modifiés chimiquement par l’ajout d’une chaîne de polyéthylène glycol afin d’améliorer ses propriétés dans l’organisme. Elles protègent l’ARN messager et facilitent sa délivrance aux cellules. Elle sont d'une grande flexibilité de conception avec possibilité d’ajouter des ligands de ciblage tumoral,^[475] et faible immunogénicité par rapport aux vecteurs viraux avec effet adjuvant immunitaire.^[476] Mais elles provoquent des réactions allergiques ou immunitaires, des effets hépatiques et on une capacité limitée pour les gènes complexes.^[477]

Les nanoparticules polymériques (PNP) constituent une autre stratégie prometteuse. Elles offrent : une libération contrôlée du médicament, une meilleure solubilité, un ciblage spécifique des tissus. Plusieurs études ont montré leur efficacité pour délivrer CRISPR dans des modèles de cancer, avec des taux élevés de modification génétique et une réduction de la progression tumorale.^{[478] [479]}

L’accumulation d’altérations génétiques dans les cancers entraîne la production d’antigènes spécifiques de tumeur ou néoantigènes, qui peuvent être présentés par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité des cellules tumorales. Ces complexes peptide-CMH spécifiques de la tumeur sont reconnus par les lymphocytes T et déclenchent une réponse immunitaire anticancéreuse chez les patients. Les néoantigènes sont des auto-antigènes générés par les cellules tumorales en raison de mutations génomiques. En outre, les néoantigènes peuvent également provenir de protéines ou de peptides uniques produits par un épissage anormal de l’ARN et des modifications post-traductionnelles désordonnées dans les cancers non associés à des virus.

Ce phénomène constitue le principe des néoantigènes et des vaccins anticancéreux. Étant exprimés spécifiquement par les cellules tumorales, les néoantigènes sont considérés comme des cibles idéales pour les vaccins contre le cancer.

Grâce aux technologies multi-omiques (analyse de l'ADN, l'ARN et des protéines d'une personne), notamment le séquençage génomique et la spectrométrie de masse pour l’étude du protéome, il est désormais possible de cibler efficacement un grand nombre de néoantigènes potentiels. À partir des données de séquençage de nouvelle génération du génome ou du transcriptome tumoral, comparées aux tissus normaux, les néoantigènes peuvent d’abord être prédits par informatique^[480]. Des algorithmes informatiques évaluant l’affinité de liaison entre les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité et les peptides candidats permettent ensuite de sélectionner les meilleurs néoantigènes^[481],[482].

Après cette étape bioinformatique, une validation expérimentale est nécessaire pour vérifier la reconnaissance des complexes peptide-CMH par les récepteurs des lymphocytes T. Cette validation se fait à l’aide de lymphocytes T provenant du patient ou de donneurs sains^[483],[484]. Cependant, certaines études montrent que seule une faible proportion des néoantigènes prédits par bioinformatique est effectivement reconnue par les lymphocytes T^[483], ce qui soulève des questions sur la fiabilité de ces prédictions. Une approche alternative consiste à charger des cellules présentatrices d’antigènes autologues, comme les cellules dendritiques, avec des lysats tumoraux, puis à valider les néoantigènes ex vivo en co-cultivant ces cellules dendritiques avec des lymphocytes T.^[485]

Les peptides représentent la forme la plus courante de vaccins anticancéreux. Ils peuvent être constitués d’un seul peptide synthétique ou d’un mélange de plusieurs peptides^[486],[487]. Des essais cliniques ont montré que des vaccins peptidiques personnalisés peuvent induire une immunité spécifique contre la tumeur et une mémoire immunitaire à long terme dans divers types de cancers^[488],[489].

Les vaccins à ARN messager se sont révélés efficaces et sûrs pendant la pandémie de COVID-19, ce qui suggère un fort potentiel en immunothérapie anticancéreuse. Par rapport aux vaccins peptidiques, ils peuvent : coder des néoantigènes complets; transporter plusieurs néoantigènes sur une seule molécule d’ARN messager^[490]. Pour assurer leur stabilité et leur délivrance intracellulaire, des nanoparticules, notamment lipidiques, sont généralement utilisées^[491].

Comme les vaccins à ARN messager, les vaccins à ADN utilisent un vecteur d’expression, généralement un plasmide, pour coder les néoantigènes identifiés par séquençage^[492]. Ils présentent plusieurs avantages :meilleure stabilité,stockage et transport plus faciles. Ces caractéristiques favorisent leur utilisation croissante en clinique.

Les cellules dendritiques étant les principales cellules présentatrices d’antigènes, les vaccins à cellules dendritiques chargées en néoantigènes constituent une méthode directe pour déclencher une immunité antitumorale^[493].

Les avantages sont : approche préventive capable de réduire l’apparition des tumeurs; induction d’une mémoire immunitaire durable; réduction du risque de récidive. Les inconvénients principaux : variabilité des néoantigènes entre les patients et influence du microenvironnement tumoral, entraînant des résultats thérapeutiques inconstants. Les défis actuels sont : immunogénicité insuffisante chez une proportion importante de patients; nécessité d’ajouter des adjuvants pour renforcer la réponse immunitaire innée; optimisation des séquences ou de la structure des peptides pour améliorer leur liaison au complexe majeur d'histocompatibilité et leur efficacité.

Après des décennies de déceptions dans le traitement du cancer, l'utilisation de l'immunothérapie a finalement atteint l'âge de maturité et a entraîné un véritable changement de paradigme dans le traitement du cancer pour de nombreux types de tumeurs. Avec l'avènement de nouvelles immunothérapies basées sur une compréhension croissante du système immunitaire humain, la guérison est devenue une possibilité réelle pour de nombreux patients^[494]. Contrairement aux chimiothérapies qui permettent parfois de détruire 99 % de la tumeur mais où le 1 % restant résiste à la chimiothérapie et cause souvent une rechute, les immunothérapies permettent souvent d'éliminer durablement les tumeurs. Une molécule, appelée PD-1, a rapidement été identifiée et ciblée avec succès par des inhibiteurs de points de contrôle. Le Yervoy développé par Bristol-Myers Squibb a été le premier traitement approuvé en 2011 par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement du mélanome. Trois ans plus tard, la FDA a approuvé le pembrolizumab (Keytruda) et le nivolumab (Opdivo) deux inhibiteurs de PD-1 respectivement de Merck et de Bristol-Myers Squibb. L'un et l'autre ont été approuvés pour traiter certains types de cancer du poumon, de cancer du rein et de lymphome de Hodgkin, créant la plus importante nouvelle classe de médicaments contre le cancer depuis un siècle^[495].

Le renouveau de l'immunothérapie comprend différentes stratégies parfois associées dont des virus anti-cancer, des lymphocytes T génétiquement reprogrammés^[496] (notamment à l'aide de récepteur antigénique chimérique, voir aussi : transfert adoptif de cellule) et des vaccins conçus pour susciter une réponse immunitaire contre la tumeur.

En octobre 2016, plus de 166 736 patients étaient recherchés pour participer à des études pour des médicaments ciblant une seule protéine appelée PD-1. Le nombre total d'essais d'immunothérapie en cours dépasse en avril 2017 vraisemblablement 3 000, d’après Jeff Bluestone, immunologiste à l'Université de Californie à San Francisco^[495].

Même si ces nouvelles thérapies font naître de grands espoirs, les traitements ne sont pas encore efficaces pour tous les malades. En effet, pour un grand nombre de patients, les traitements n'apportent pas les effets escomptés. Par exemple, dans le cas du Yervoy seuls 20 % des patients atteints de mélanome métastatiques peuvent être guéris^[495]. Le protocole Keytruda remplace cependant désormais la chimiothérapie pour certains types de cancers du poumon^[497]. Des essais cliniques basés en particulier sur des lymphocytes T et sur les lymphocytes NK, paraissent cependant très prometteurs^[498].

L'INSERM a mis en évidence que les vaisseaux HEV étaient le principal moyen d'accès des lymphocytes tueurs aux tumeurs. Ainsi, dans le cas du mélanome métastatique, les tumeurs irriguées par un grand nombre de vaisseaux HEV répondent mieux à l’immunothérapie anti-PD-1 plus anti-CTLA-4. Un traitement visant à augmenter la proportion de vaisseaux HEV dans les tumeurs pourrait être une voie d’amélioration de l’efficacité de l’immunothérapie^[499].

Le taux de réponse d'un patient aux immunothérapies peut être estimé en réalisant une analyse moléculaire complète de la tumeur par profilage moléculaire des tumeurs.

Les thérapies ciblées visent à bloquer certains mécanismes spécifiques des cellules cancéreuses comme leur vascularisation ou leur croissance, ou à déclencher leur mort programmée (apoptose)^[500]. D’importants progrès thérapeutiques ont été réalisés au cours de la dernière décennie grâce aux thérapies ciblant les voies de signalisation impliquées dans la croissance et la survie des cellules tumorales, et ces traitements ont démontré leur efficacité pour une partie des patients^[501]. Ces traitements créent moins de dommages aux cellules et tissus sains environnant les tumeurs et composant l'organisme du malade^[502].

Les avancées en médecine personnalisée ont permis le développement des diagnostics moléculaires de cibler les anomalies spécifiques à chaque tumeur. Elle comprend les traitements d'immunothérapie des cancers et les thérapies ciblées^[503].

Le profilage moléculaire des tumeurs, permet en analysant en profondeur l'ADN, l'ARN et les protéines des tumeurs de proposer des options thérapeutiques plus adaptées à chaque patient. Chaque cancer et chaque patient est différent, il est donc indispensable d’utiliser les armes les plus adaptées à chaque cas^[504].

En effet, chaque cancer possède des spécificités au travers des modifications génétiques et ses protéines. Ces spécificités renseignent sur le profile de la tumeur et permettent de trouver des cibles éventuelles en dressant la liste des médicaments les plus susceptibles traiter la pathologie. Le profilage moléculaire des tumeurs n'est pas systématique. Cette analyse profonde de la tumeur qui n’est indiquée que pour certain type de tumeur^[505].

Une biopsie récente (petite partie de la tumeur ou de l’échantillon de sang) est analysé et permet de cartographier d'identité spécifique de la tumeur pour rechercher le traitement le plus adapté ayant les meilleurs chances de réussite^[506],[507].

Ces traitements ne sont pas nécessairement disponibles ou remboursés dans tous les pays^[508]. En France, de nombreux essais cliniques sont toujours régulièrement mis en place^[509].

En médecine, les traitements reposent sur des études scientifiques de bonne qualité, qui sont nécessaires avant qu'un traitement puisse être considéré comme efficace. Il existe de nombreux traitements alternatifs, mais l'évaluation scientifique de leur efficacité est souvent soit inexistante, soit non validée en pratique clinique, c'est-à-dire validées dans des modèles expérimentaux ou animaux, mais pas chez l'humain. Par exemple, de nombreuses substances tuent les cellules cancéreuses en laboratoire ou chez l'animal, mais fonctionnent mal chez l'humain^[510].

De nombreuses personnes se tournent vers des traitements alternatifs pensant qu'ils n'ont pas d'effets néfastes, mais certains étant nocifs et pouvant même entraîner de nombreux effets secondaire allant même jusqu'à la mort^[510]. D'autre part, retarder un traitement reconnu peut entrainer un aggravation du cancer ainsi que l'apparition de métastases possiblement incurable^[510].

Certains traitements alternatifs sont assimilables à du charlatanisme ou de la fraude, ces méthodes étant souvent basées sur des théories de la maladie qui sont contraires aux idées scientifiques reconnues, de simples témoignages de patients étant parfois utilisés comme preuves^[510]. Ces « remèdes miraculeux » prétendent souvent soigner d'autres maladies que le cancer.

Quelques exemples de traitements alternatifs :

• La supplémentation de très fortes doses de vitamine C en médecine orthomoléculaire, dont l'idée initiale a été donnée par Irwin Stone, reprise par Linus Pauling (mort d'un cancer de la prostate, à l'âge honorable de 93 ans toutefois) et notamment Matthias Rath (dont les travaux sont très controversés). Un effet favorable semble exister chez les cultures cellulaires ou chez des animaux, mais aucune preuve satisfaisante n'existe chez l'être humain à titre curatif^[511], ou préventif^[512]. La Société Suisse de lutte contre le cancer souligne en particulier les faiblesses du dossier scientifique de Matthias Rath^[513].
• Il existe de nombreux régimes alimentaires censés lutter contre le cancer, par exemple^[514] : la cure de raisin de Johanna Brandt, la cure anticancer de Rudolf Breuss, l'instinctothérapie de Guy-Claude Burger, des régimes végétariens, le régime cétogène^[515], la méthode de Gerson-Kelley, la diététique de Kousmine, le régime et la thérapie du D^r Moerman, la thérapie de Livingtone-Wheeler, le zen macrobiotique. Certaines théories utilisent le jeûne thérapeutique dans le but de « détoxifier » l'organisme ou pour faire « maigrir » les tumeurs. Les preuves scientifiques disponibles ne soutiennent pas une efficacité significative contre le cancer chez l'humain^[510]. Des périodes de jeûne même de courte durée peuvent avoir des effets négatifs sur certaines personnes affaiblies, sur de longues périodes, les effets peuvent être plus graves et même entraîner la mort^[510].
• D'autres traitements alternatifs encore plus fantaisistes peuvent être évoqués comme la chronothérapie. Elle consiste à administrer les agents anti-cancers à des moments spécifiques de la journée pour maximiser les bénéfices du traitement et réduire les effets secondaires. Elle se dirige plus vers une médecine spécialisée pour les rythmes endogènes de chaque patient.

Une étude de l'Institut national du cancer publiée en 2020 se donne pour objectif d'évaluer scientifiquement l'intérêt de différents régimes alimentaires étudiés — en termes de mortalité globale et spécifique, récidive, second cancer primitif, progression et qualité de vie — chez les personnes souffrant ou ayant souffert d'un cancer^[516]. Cette étude compile 63 méta-analyses, 22 analyses poolées, 65 essais d'intervention et 93 études de cohorte. Les résultats validés sont classés en trois niveaux de confiance : suggéré, probable, convaincant.

Cette étude confirme les facteurs de risques suivants :

• l'obésité notamment pour le cancer du sein, colorectal et du rein ; elle réduit par contre le risque de cancer du poumon ou de l’œsophage ;
• l'insuffisance pondérale (maigreur) pour le cancer colorectal ou du poumon ;
• la sarcopénie pour les cancers de l'œsophage, du pancréas, du foie et de l'estomac^[517].

Concernant l'alimentation, les résultats validés scientifiquement font défaut :

• les fibres alimentaires s'avèrent bénéfiques dans le cas du cancer du sein et du cancer colorectal ;
• une alimentation peu grasse est favorable dans le cas du cancer du sein ; les graisses végétales semblent protectrices dans le cas du cancer de la prostate contrairement aux graisses saturées ;
• la supplémentation en vitamine C, D et E présente un intérêt dans le cas du cancer du sein, notamment ; la supplémentation en acides aminés à chaine ramifiée pourrait réduire le risque de mortalité global du cancer du foie.

L’intérêt potentiel du soja ou d'extraits de Trametes versicolor est à prendre avec précautions du fait d'absence de précisions sur les doses et la fréquence de consommation.

Cette étude fait suite à deux autres qui avaient mis en évidence les bénéfices de l’activité physique et de l’arrêt du tabac.

Après le traitement complet contre du cancer, les patients font souvent l'objet d'une surveillance par imagerie et analyses biologiques afin de détecter d'éventuelles récidives locales et la survenue de métastases. La plupart des guides professionnelles recommandent une surveillance tous les six mois pendant cinq ans. Cependant , L'intérêt d'une telle attitude n'est pas évidente chez les patients asymptomatiques, par opposition à ceux présentant des symptômes comme le notait en 1997, le président de la Society of Surgical Oncology : La surveillance systématique des métastases à distance dans le mélanome, le cancer du sein, le cancer du poumon et d'autres cancers est essentiellement inutile^[518].

Les arguments théoriques sont en faveur de cette attitude et les données confortent cette attitude : le taux de survie à 5 ans est systématiquement plus élevé chez les patients dont la récidive est asymptomatique que chez ceux présentant des symptômes. La méthodologie de ces études souffre d'un biais majeur : biais de temps d’avance (lead-time bias) le début du temps de survie commence beaucoup plus tôt chez ces patients. Seul les essais randomisés contrôlés (Randomized, controlled trials) en faisant démarrer le délai de survie au moment de la randomisation permettent d’appréhender l'intérêt de la surveillance des cancers asymptomatiques. Hors 12 essais randomisés contrôlés basés sur une surveillance par imagerie^[519] ne montrent de réduction statistiquement significative de la mortalité associée à cette surveillance. Il en est de même pour la surveillance pour du cancer colo-rectal par l'antigène carcinoembryonnaire^[519]. Avec l'apparition de détection d'ADN tumoral circulant constitue probablement un marqueur très spécifique de récidive.

Cette surveillance systématique n'est pas sans inconvénient pour la patient : frais supplémentaires, anxiété importante (la "scanxiété") en attente de résultat, examens complémentaires non dénués de risque ou d'effets secondaires importants. Les résultats négatifs auraient une valeur rassurante pour le patiente. Ce bénéfice est peu documenté au contraire de l'anxiété lié au résultat ^[520]. L'intervention précoce sur des métastases asymptomatiques ne semblent pas améliorer la survie ou la qualité de vie ^[521]. L'American Cancer Society et l'American Society of Clinical Oncology Breast Cancer déconseillent explicitement les examens systématiques de détection de récidive du cancer du sein en l'absence de symptômes ^[522].

Le diagnostic et les traitements contre le cancer génèrent une grande détresse chez le patient et ses proches. Ils altèrent profondément la vie du malade (par exemple, son parcours scolaire ou professionnel, ses relations sociales, etc.)^[523]. Dans les années 1970, la discipline de psycho-oncologie s'est développée pour répondre aux besoins psychologiques particuliers des personnes souffrant du cancer^[524]. La psycho-oncologie est pluridisciplinaire et a plusieurs objectifs allant de la diminution de la détresse du patient, du traitement de certains symptômes secondaires comme les nausées ou les troubles cognitifs, en passant par l'aide aux survivants dans le long-terme^[525]. Elle s'avère un complément efficace dans le traitement médical des patients, améliorant la tolérance aux traitements et la qualité de vie durant et après les traitements^[525],[526].

Le nombre de patients survivant au-delà du traitement actif du cancer est en forte augmentation en France comme aux États-Unis^[527], l'ensemble des malades représentant 3,8 millions de personnes en France en 2020^[528]. Ils doivent parfois suivre un traitement plus léger, pendant plusieurs années ou à vie. Des examens réguliers sont généralement prévus, leur nature variant selon la localisation du cancer initial^[529]. L'identité d'ancien malade est plus ou moins assumée par les jeunes, certains choisissant leur métier en fonction de cette expérience quand d'autres tentent de mener une vie normale^[530].

La plupart des patients souffrent de séquelles du cancer et/ou de son traitement, qui peuvent être physiques, psychologiques et sociales^[531]. Leur prise en charge est souvent moins structurée que celle des patients en phase active de traitement, le suivi systématique étant contesté par certains praticiens qui préfèrent réagir aux symptômes des patients^[532]. La peur de la rechute est le principal facteur de risque psychologique, présent chez 50 à 75 % des malades^[533].

La chimiothérapie et la chirurgie lourde, ainsi que les traitements au long cours font du cancer une des maladies financièrement les plus coûteuses pour la société. Le coût social du cancer est difficile à évaluer, mais est important et ne cesse d'augmenter^[534]. Avec l'industrialisation des pays pauvres et l'évolution de leur mode de vie et de l'espérance de vie, le cancer tend à se globaliser sur la planète^[535]. En 2010, plus de 50 % des nouveaux cas de cancer et près des 2/3 des décès par cancer touchent des personnes à faible revenu, à revenu inférieur à la moyenne et des pays en développement à revenu intermédiaire du monde (à titre de comparaison, en 1970, les pays en développement ne représentaient que 15 % des cancers nouvellement signalés^[536]). En 2030, le monde en développement sera censé supporter 70 % du fardeau mondial du cancer^[536].

En France, dans les années 2000, environ 280 000 nouveaux cas étaient détectés par an^[537], avec une augmentation régulière du nombre de cas (358 000 nouveaux cas attendus en 2010 selon les modélisations de l'INVS, rendues nécessaire par le fait qu'en France, seule environ 20 % de la population est concernée par un registre des cancers^[538]), dont le coût annuel est estimé à 30 milliards d'euros pour 2004^[537]. 730 millions d'euros ont été accordés au 2^d Plan cancer (2009-2013), dont 95 millions pour la recherche et 400 millions pour les soins^[537]. La recherche porte aussi sur les moyens de diminuer les coûts socio-économiques de la maladie et des soins. Les 6^es Rencontres parlementaires sur le Cancer (jeudi 21 octobre 2010) à l'Assemblée nationale ont porté sur le thème : « Cancer : quels coûts pour la société ? »^[537]. Certaines réflexions de la littérature internationale suggèrent « d'accepter, sans se poser de question, les stratégies thérapeutiques dont les coûts marginaux pour le système de santé par année de vie gagnée demeurent inférieurs à deux fois le PNB par tête », soit moins de 50 000 euros^[539].

Force est de rapprocher ce chiffre du fait que la moyenne des années de vie perdues est de quinze ans sur l'ensemble des cancers^[540].

Des médecins et ONG telles le Générations futures et le réseau européen HEAL^[541] protestent contre le fait que ces types d'approche, ne portant que sur les coûts du soin, omettent de poser la question des causes environnementales et comportementales du cancer. Mieux les traiter permettrait selon eux d'importantes économies, plus durables, avec peut-être une forte réduction du nombre et de la gravité des cancers^[542].

Selon une étude publiée par les chercheurs de l'université d'Oxford, le coût financier pour l'Union européenne s’élève à 26 milliards d'euros par an, ce chiffre incluant les coûts de la maladie pour les systèmes de santé les malades ou leurs proches ainsi que le manque à gagner dû à l'incapacité de travail.

Le cancer, même guéri, peut avoir des implications économiques à long terme. En France, par exemple, les patients ont, jusqu'en 2015 des difficultés à avoir certains prêts jusqu'à l'instauration, le 23 mars 2015, du « droit à l'oubli ». Ce droit permet aux personnes guéries de certains cancers ou d'une hépatite C de contracter un emprunt sans avoir à déclarer leur ancienne maladie après une période définie^[543].

En 2012, le cancer a causé la mort de 8,8 millions de personnes, surtout dans les pays en voie de développement, en raison d'un diagnostic tardif et l'inaptitude à proposer un traitement dans un système de santé adapté, selon une étude de l'Organisation mondiale de la santé^[545]. En 2008, 56 % des 12,7 millions de nouveaux cas de cancer et 63 % des 7,6 millions de décès associés à un cancer dans le monde sont survenus dans les pays en développement, selon une étude fondée sur 27 formes de cancer^[546].

Les cancers les plus fréquemment diagnostiqués dans le monde sont ceux du poumon (12,7 %), du sein (10,9 %) et le cancer colorectal (9,7 %). Les décès les plus fréquents sont provoqués par le cancer du poumon (18,2 %), de l'estomac (9,7 %) et le cancer du foie (9,2 %). Les cancers du col utérin et du foie sont beaucoup plus fréquents dans les régions en développement, tandis que ceux de la prostate et du côlon-rectum sont plus fréquents dans les régions développées.

En prenant en compte le nombre d'habitants de chaque pays, ce sont les pays d'Amérique du Nord, ceux d'Europe de l'Ouest et l'Australie qui enregistrent les taux de mortalité les plus élevés.

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Source: https://www.ligue-cancer.net/article/26089_les-chiffres-cles-des-cancers

« Depuis 2004, le cancer est la première cause de mortalité prématurée en France, devant les maladies cardiovasculaires. Le cancer est la première cause de mortalité chez l'homme et la deuxième chez la femme »^[547]. Son incidence diffère selon le sexe (chiffres 2012 et 2017) : le cancer de la prostate est le plus fréquent des cancers métastatiques^[548] chez l'homme (28 % des nouveaux cas de cancers masculins), nettement devant celui du poumon (14 %) et du côlon-rectum (12 %). Chez la femme, le plus fréquent est le cancer du sein (31 %), devant le cancer colorectal (12 %) et le cancer du poumon (7 %)^[549],[550].

Il existe une augmentation du nombre de certains cancers. Les cancers du poumon, mésothéliomes, hémopathies malignes, tumeurs cérébrales et cancers du sein, de l'ovaire, du testicule, de la prostate et de la thyroïde sont en augmentation très significative depuis les années 1980^[551],[552]. Ceci est en partie lié au vieillissement et à la croissance de la population et touche différemment l'homme et la femme. De 1980 à 2005 (en tenant compte de la démographie), le taux de cancers s'est élevé de 35 % pour les hommes et de 43 % pour les femmes^[553]. En 2008, l'INSERM a conclu d'une revue de la littérature scientifique mondiale relative aux liens entre ces neuf cancers en augmentation et exposition passive à des cancérogènes, avérés ou suspectés dans l'environnement (incluant donc le tabagisme passif, mais non le tabagisme actif), que ni les améliorations du dépistage ni l'évolution de la démographie ne pouvaient expliquer cette augmentation. L’exposition aux cancérigènes de l'environnement est donc supposée, mais reste mal évaluée, bien que des liens de causalité soient déjà établis par exemple entre cancer du poumon et pollution particulaire de l’air par le trafic automobile, le chauffage et l’industrie (« Environ 1 300 à 1 900 décès par cancer du poumon pourraient être évités chaque année dans vingt-trois villes européennes si les niveaux de PM2,5 (particules fines) étaient ramenés respectivement à 20 et à 15 microgrammes par millimètre cube (µg/mm³) ». Mais la norme européenne sur les PM2,5 (max de 25 µg/mm³ en 2010) ne sera en vigueur qu'en 2015.

Incidence (1980-2005) et mortalité (2005) par cancer en France^[554]

Cancer	Incidence	Mortalité
Tous les cancers	+319 380,	+145 762,
Prostate	+062 245,	+009 202,
Sein	+049 814,	+011 201,
Côlon-rectum	+037 413,	+016 865,
Poumon	+030 651,	+026 624,
Cavité buccale et pharynx	+012 270,	+004 000,
Lymphome non hodgkinien	+010 224,	+004 203,
Vessie	+009 679,	+004 482,
Rein	+007 949,	+003 684,
Mélanome (peau)	+007 401,	+001 440,
Pancréas	+007 218,	+007 787,
Estomac	+006 794,	+004 756,
Thyroïde	+006 672,	+000403,
Foie	+006 433,	+007 390,
Utérus (corps)	+005 774,	+001 800,
Œsophage	+004 721,	+003 850,
Myélome	+004 516,	+002 789,
Ovaire	+004 375,	+003 180,
Système nerveux	+004 120,	+003 019,
Larynx	+003 735,	+001 406,
Leucémie lymphoïde chronique	+003 224,	+001 059,
Leucémies aiguës	+003 082,	+002 733,
Col utérin	+003 068,	+001 067,
Testicule	+002 002,	+0 00082,
de Hodgkin	+001 544,	+000218,
Plèvre	+000906,	+001 090,

Il est essentiel de bien noter la différence entre l'incidence d'un cancer (la fréquence annuelle calculée sur une durée précise) et la mortalité. Ce tableau montre bien que certains cancers très fréquents (prostate) ont une mortalité faible contrairement à des cancers plus rares (pancréas) qui ont une mortalité très élevée.

La France est parfois présentée comme étant le pays ayant la plus longue survie après cancer^[555]. Mais concernant la survie à 5 ans après le diagnostic, elle serait le second en Europe derrière la Suède, avec environ 52 % de survie (63 % pour les femmes, 44 % pour les hommes)^[556]. Cela cache de grandes disparités selon les cancers. On atteint des chances de survie de 95 % pour le cancer de la thyroïde ; chez les hommes, on atteint 80 % de survie à 5 ans pour le cancer de la prostate, et quasiment 100 % pour les cancers des testicules et, chez les femmes, 85 % pour le cancer du sein entre 15 et 44 ans, mais 78 % au-delà de 75 ans. En revanche, les cancers profonds sont diagnostiqués plus tardivement et sont très souvent mortels : cancer du pancréas (10 % de survie), du poumon, etc.

En France, outre l'InVS et l'INPES, l'INSERM, les ARS et ORS, l'Institut de recherche et documentation en économie de la santé (IRDES) et la direction de la Recherche, des Études, de l'Évaluation et des Statistiques (DREES) dépendant du ministère chargé de la Santé, existent plus spécifiquement :

• un outil^[557] en ligne, l'Institut national du cancer (INCa), qui donne accès aux principaux indicateurs et recherches sur le cancer (avec un rapport 2011 sur la situation en France^[558].
• un « Observatoire sociétal des cancers » confié au Pôle sociétal de la Ligue contre le cancer. Il publie depuis 2012 un rapport annuel (sur le « vécu des malades en 2012 »^[559] et sur « le parcours professionnel » en 2014^[560]) et a confirmé que la maladie est paupérisante, surtout chez les plus vulnérables (arrêt maladie, perte de revenus, invalidité, rupture sociale, fracture psychologique), avec des démarches administratives fastidieuses ;
• un « Comité éthique et cancer », organe de recours indépendant, rendant des avis^[561], associant 35 membres permanents et présidé par le P^r Axel Kahn ;
• un Collectif interassociatif sur la santé (CISS) regroupant (en 2011) 37 associations et une plate-forme Cancer info^[562], une plate-forme collaborative (Web 2.0)^[563], créée avec le pôle citoyen de Cancer Campus® pour coproduire des contenus inédits et innovants issus des expériences individuelles et collectives concernant le cancer.

Dans le cadre du plan Cancer 2009-2013, depuis 2007, l'Institut national du cancer publie annuellement une synthèse des données sur le cancer.

En 2015, selon un rapport InVS réalisé dans le plan cancer 2014-2019 : en France métropolitaine, les registres des cancers ne couvrent que 20 % de la population^[564]. Pour la période 2008-2010 et pour 8 cancers chez l'homme et 8 chez la femme, des disparités départementales persistent pour certains cancers (liés au tabac, à l'alcool, à l'environnement) et « qui semblent correspondre aux variations d'exposition des populations à ces facteurs de risque »^[564]. Chez les hommes, l'incidence des cancers des lèvres-bouche-pharynx, du larynx, du poumon et de l’œsophage sont plus élevée dans les départements du nord, avec une incidence très élevée (dans le Pas-de-Calais, le Nord et la Seine-Maritime notamment) alors que les départements de l'ouest et du sud sont en sous-incidence. Les femmes sont plus victimes du cancer du poumon dans le sud et l'Île-de-France, plus particulièrement dans les départements urbanisés (Alpes-Maritimes : 18,6 ; Hérault : 19,0 ; Haute-Garonne : 18,6 et dans une moindre mesure Var : 17,4) et en Île-de-France (17,5), mais avec une sous-incidence dans le nord. Pour les autres cancers étudiés, les différences départementales sont moins nettes^[564].

En 2018, selon les données de l'Institut national du cancer, 382 000 nouveaux cas de cancer sont diagnostiqués, et 157 400 personnes en sont mortes^[565].

En France, le nombre des cancers a doublé depuis 1990, selon les données de Santé Publique France et de l'INC^[566]. En 2023, 433 136 nouveaux cas de cancers devraient être déclarés^{[Passage à actualiser]}, dont 57% chez l'homme et 43% chez la femme. Cette hausse observée s'explique principalement par l'accroissement et le vieillissement de la population pour près de 80% chez l'homme, et 57% chez la femme ; les autres cas sont liés au mode de vie (alcool, tabac, surpoids) et à l'environnement.

Incidence et mortalité projeté par cancer (tumeurs solides uniquement) en France en 2017^[567]

Cancer	Incidence	Mortalité
Tous les cancers	+399 626,	+150 303,
Prostate	+048 427,	+008 207,
Sein	+058 968,	+011 883,
Côlon-rectum	+044 872,	+017 684,
Poumon	+049 109,	+030 991,
Cavité buccale et pharynx	+012 044,	+002 925,
Vessie	+013 338,	+005 013,
Rein	+014 139,	+004 668,
Mélanome (peau)	+015 404,	+001 783,
Pancréas	+014 220,	non indiqué
Estomac	+006 616,	+004 440,
Thyroïde	+010 605,	+000351,
Foie	+010 705,	+008 651,
Utérus (corps)	+008 367,	+002 336,
Œsophage	+004 839,	+003 225,
Ovaire	+004 714,	+003 111,
Système nerveux	+005 551,	+003 806,
Larynx	+003 220,	+000698,
Col utérin	+002 835,	+001 084,
Testicule	+002 353,	+0 00083,

Le taux de survie des cancers n'a cessé de s'améliorer au cours des décennies : dans les années 2010, la survie à 10 ans est similaire, en Angleterre et en Écosse, à la survie à un an en 1970^[568].

Le taux de survie dépend aussi de l'âge. Cinq ans après le diagnostic, 70 % des 15–45 ans survivent (99 % en population générale^[569]). Alors que seuls 40 % des malades cancéreux âgés de 75 ans survivront plus de 5 ans ; compte tenu du risque de métastases, on ne parle pas de guérison pour un cancer, mais de rémission (voir Évolution plus loin). En France et au Canada, le cancer est la première cause de mortalité chez les plus de 65 ans^[570].

Pour estimer l'efficacité du dépistage et des soins, on utilise le taux de survie et la surmortalité à une certaine durée après le diagnostic.

En Europe, selon l'étude « Eurocare-5 » (publié dans The Lancet Oncology en 2013, il varie beaucoup selon le type de cancer, avec par exemple un taux de survie élevé à cinq ans — plus de 80 % — pour les tumeurs ou cancers des testicules, des lèvres, de la thyroïde ou encore de la prostate^[571]. Les chances de survie varient aussi significativement selon le pays^[571] et l'âge ; les pays de l'Ouest (Autriche, Belgique, France, Allemagne, Suisse, Italie, Espagne, Portugal) ont de meilleurs taux de survie après cancer. La Bulgarie, les Pays baltes, la Pologne la Slovaquie ont les scores les plus bas, tandis que le Royaume-Uni et le Danemark ont des résultats moyens^[571].

En France, d'après la Ligue nationale contre le cancer, le taux de survie à cinq ans après diagnostic en France, pour des patients suivis entre 1989 et 1997 était, en 2006 :

Survie à cinq ans par localisation et par sexe^[572]

Hommes		Femmes
75 % et +
Lèvre	96 %	Thyroïde	95 %
Testicule	95 %	Maladie de Hodgkin	92 %
Thyroïde	88 %	Mélanome de la peau	89 %
Maladie de Hodgkin	85 %	Lèvre	88 %
Mélanome de la peau	83 %	Sein	85 %
Prostate	80 %	Corps utérin	76 %
50 à 74 %
Pénis	67 %	Col utérin	70 %
Rein	63 %	Rein	64 %
Vessie	60 %	Os, articulations et cartilages articulaires	62 %
Os, articulations et cartilages articulaires	59 %	Larynx	59 %
Côlon	56 %	Rectum	58 %
Rectum	55 %	Côlon	57 %
Larynx	54 %	Vulve et vagin	52 %
Lymphome malin non hodgkinien	54 %	Vessie	50 %
25 à 49 %
Nasopharynx	45 %	Langue	45 %
Intestin grêle	45 %	Myélomes multiples	43 %
Myélomes multiples	42 %	Intestin grêle	42 %
Cavité orale	38 %	Ovaire	40 %
Langue	33 %	Fosses nasales, sinus annexes de la face, oreille moyenne et oreille interne	37 %
		Hypopharynx	34 %
		Leucémie aiguë lymphoblastique	29 %
		Estomac	28 %
25 % et −
Estomac	23 %	Système nerveux central	19 %
Système nerveux central	20 %	Poumon	18 %
Poumon	13 %	Œsophage	14 %
Œsophage	11 %	Mésothéliome de la plèvre	13 %
Foie	7 %	Foie	9 %
Mésothéliome de la plèvre	6 %	Pancréas	7 %
Pancréas	5 %

En France, selon un rapport conjoint de l'Institut de veille sanitaire (InVS), du réseau Francim des registres des cancers, de l'Institut national du cancer (INCa) et des Hôpitaux de Lyon, la durée de survie des patients atteints d'un cancer de la prostate, du sein ou du côlon-rectum, a augmenté dans la période allant de 2005 à 2010 comparativement à la période allant de 1989 à 1993^[573].

Chez les personnes diagnostiqué pour un cancer, on doit distinguer celles mortes des suites de ce cancer, et celles mortes d'une autre cause. La surmortalité à une durée t (par exemple de 10 ans) liée au cancer est la probabilité de mourir du seul fait du cancer durant la durée t qui suit le diagnostic. On ne peut toutefois pas connaître les causes de tous les décès des personnes diagnostiquées ; pour un groupe de personnes du même sexe et du même âge, on parle donc « survie relative », mesurée par le rapport entre :

• la probabilité de survie après un temps t du groupe de personnes dont on a diagnostiqué un cancer, et
• la probabilité de survie à t d'un groupe de personnes n'ayant pas de cancer, de même âge et de même sexe.

La surmortalité est alors le complément à 1 de cette survie relative.

Les études montrent une surmortalité d'environ 2 % au-delà de 10 ans après le diagnostic dans les pays développés, ce qui pointe l'irrationalité de la ségrégation que subissent les patients ayant eu un cancer de la part des assurances et des banques (surtaxes, refus de prêt, etc.).

Les résultats ci-après sont issus du document Cancers — Pronostics à long terme de l'INSERM^[574].

L'étude Eurocare s'est penchée sur une vingtaine de pays européens pour des cas diagnostiqués durant trois périodes (les malades étudiés durant une période forment une « cohorte ») : 1978-1985, 1985-1989 et 1990-1994. Cette étude ne distingue pas le stade du diagnostic.

Étude Eurocare, surmortalité, tous cancers et tous âges confondus

délais après diagnostic	surmortalité
	deux sexes confondus	femmes	hommes
0–1 an	27 %	20 %	33 %
2e année	15 %
5e année	5 %
10e année	2,27 %	1,95 %	3,18 %
11-12e année	2 %	moins de 2 %	un peu plus de 2 %

Étude Eurocare, surmortalité, tous cancers et deux sexes confondus

délais après diagnostic	surmortalité par classe d'âge
	toutes classes d'âge confondues	15–44 ans	45–54 ans	54–65 ans	65–74 ans
0–1 an	27 %	12 %			33 %
4e année		moins de 5 %
10e année	2,27 %	1,24 %	2,06 %	2,42 %	3,03 %
11-12e année	2 %	un peu plus de 1 %			plus de 3 %

Étude Eurocare, surmortalité à 10 ans, toutes classes d'âge et deux sexes confondus

surmortalité	localisation du cancer
< 2 %	tumeurs germinales du testicule (0,03 %), corps de l'utérus (0,28 %), leucémies aiguës lymphoïdes (0,33 %), thyroïde (0,49 %), côlon (0,91 %), mélanomes cutanés (0,91 %), maladie de Hodgkin (1,03 %) col de l'utérus (1,13 %), rectum (1,44 %), ovaires (1,80 %),
2–5 %	sein (2,57 %), larynx (2,74 %), leucémies aiguës myéloïdes (2,75 %), oropharynx (2,76 %), rhinopharynx (2,96 %), rein (3,13), lymphomes malins non hodgkiniens (4,18 %)
> 5 %	poumon (5,64 %), prostate (6,67 %), hypopharynx (9,11 %), leucémies lymphoïdes chroniques (9,67 %), leucémies myéloïdes chroniques (10,27 %)

L'étude américaine SEER s'est intéressée au stade du cancer au moment de son diagnostic, selon trois catégories :

• tumeur localisée ;
• tumeur ayant un développement régional (ganglionnaire) ;
• tumeur ayant un développement à distance (métastase).

Étude SEER, surmortalité à 5 ans, toutes classes d'âge et deux sexes confondus, pour un cancer diagnostiqué au stade de tumeur localisée

surmortalité	localisation du cancer
< 1 %	prostate (0,00 %), tumeurs germinales du testicule (0,00 %), thyroïde (0,00 %), corps de l'utérus (0,50 %), mélanomes cutanés (0,61 %), ovaires (0,86 %), col de l'utérus (0,91 %)
1–3 %	sein (1,02 %), rein (1,80 %),
3–5 %	larynx (2,90 %)
> 5 %	poumon (7,20 %)

Selon Heidi Ledford (Nature, mars 2024)^[7] : « Les statistiques du monde entier sont désormais claires : les taux de plus d'une douzaine de cancers augmentent chez les adultes de moins de 50 ans. Cette augmentation varie d'un pays à l'autre^[575] et d'un cancer à l'autre, mais les modèles basés sur des données mondiales prédisent que le nombre de les cas de cancer à apparition précoce augmenteront d'environ 30 % entre 2019 et 2030^[576]. Aux États-Unis, le cancer colorectal – qui frappe généralement les hommes dans la soixantaine ou plus – est devenu la principale cause de décès par cancer chez les hommes de moins de 50 ans^[577]. chez les jeunes femmes, il est devenu la deuxième cause de décès par cancer »^[7].

Statistiquement, rien qu'aux États-Unis, en 2024, 9 620 enfants (0-14 ans) devraient déclarer un cancer, et 1 040 en mourront ; Le cancer y est la 2nde cause de décès chez les enfants de 1 à 14 ans (derrière les accidents)^[577]. La leucémie y est le cancer infantile le plus courant (28 % des cas) devant les tumeurs du cerveau et du système nerveux (25 % dont près d'un tiers sont bénignes ou presque malignes)^[577].

En Europe, selon une grande étude^[578] publiée fin 2004 basée sur les registres des cancers, l'analyse d'une base de données financée par l'Union européenne regroupant 80 registres de cancers et couvrant environ la moitié des enfants (jusqu'à 14 ans) et un quart des adolescents (15 à 19 ans) : le taux moyen de l'incidence du cancer par classe d'âge dans les années 1990, calculé sur près de 50 000 cas, s'établit à 140 cancers par million d'enfants, contre 118 dans les années 1970 et 124 dans les années 1980. Les cancers de l'enfant sont donc en augmentation.

Dans les pays industrialisés, environ 1 enfant sur 500 déclare un cancer avant l'âge de 15 ans (presque 1 500 nouveaux cas par an en France, dont 50 % avant l'âge de 6 ans). Chez les adolescents, ce taux est de 193 par million au cours des années 1990, contre 147 dans les années 1970 et 165 dans les années 1980^[578]. Dans les années 1990, le taux de cancer chez l'enfant était en Europe un peu plus important à l'Est qu'à l'Ouest, à cause de cancers de la thyroïde plus fréquents (attribués aux retombées de Tchernobyl)^[578].

Si les cancers des enfants ne comptent que pour moins de 1 % du nombre total de cancers. Dans les pays économiquement affluents, bien que les cancers soient guéris dans environ 70 % des cas^[574], ils restent la seconde cause de mortalité de l'enfant^{[579][source insuffisante]}.

En France, les leucémies sont les cancers les plus fréquents chez l'enfant (450 cas nouveaux par an)^[580]. Suivent (principalement) :

• les tumeurs cérébrales (300/an en France) ;
• les lymphomes (190/an en France, dont 56 % de lymphomes non odgkiniens déclarés entre 2 et 3 ans).

Les tumeurs embryonnaires sont plus fréquentes les premières années de la vie, et des sarcomes osseux et des tissus mous chez les grands enfants^{[réf. nécessaire]}.

Étude Eurocare, surmortalité chez les enfants^{[réf. nécessaire]}

délais après diagnostic	surmortalité (%)
0–1 an	> 10
4e année	2
7e année	1

En raison d'une évaluation difficile des expositions indirectes et des effets de synergies possibles, des relations certaines de cause à effet sont difficiles à établir^[581], mais les pesticides (ingérés ou inhalés par l'enfant, ou ses parents avant la naissance) semblent être l'une des causes d'augmentation, notamment pour les tumeurs du cerveau, avec 9 études sur 16 qui concluent à une relation causale possible en cas d'emploi de sprays insecticides ou d'autres pesticides par les parents, (OR 1,5 ; 2,2) ou par la manipulation de pesticides agricoles (RR 2,0 ; 2,9 ; 3,3)^[582] (dans de mêmes conditions environnementales, les enfants sont significativement plus exposés que les adultes aux pesticides^{[583],[584],[585],[586],[587],[588],[589],[590]}, alors même qu'ils y sont a priori plus vulnérables). D'autres cancers de l'enfant semblent induits ou co-induits par des pesticides (leucémie^[582], neuroblastome^[582], tumeur de Wilms^[582], sarcomes des tissus mous^[582], sarcomes d'Ewing^[582], lymphome non hodgkinien^[582], cancer colorectal^[582] et cancer des testicules^[582])^[582]. Dans ce dernier cas, un effet perturbateur endocrinien est probable.

Par exemple, une étude suggère que l'exposition de la femme enceinte aux pesticides domestiques augmente le risque de cancers hématopoïétiques (cancer du sang) de l'enfant^[591]. Cette étude a exploité le RNHE, le « Registre national des hémopathies malignes de l'enfant » (antérieurement dénommé « Registre national des leucémies de l'enfant »)^[592] qui enregistre les cas signalés d'hémopathie maligne ou à la limite de la malignité, chez les enfants habitant en France métropolitaine ayant moins de 15 ans au moment du diagnostic.

Dans le monde, sur environ 14 millions de personnes diagnostiquées avec un cancer chaque année, 300 000 environ sont des enfants ou des adolescents de moins de 19 ans^[7]. Les cancers précoces sont plus fréquents, mais avec des différences selon la géographie et le contexte socio-ethnique^[593] et « Aux États-Unis, où les données sur l’incidence du cancer sont particulièrement rigoureuses, le cancer de l’utérus a augmenté de 2 % chaque année depuis le milieu des années 1990 chez les adultes de moins de 50 ans »^[594] ; et le cancer précoce (chez les 20-49 ans) du sein a augmenté de 3,8 % par an de 2016 à 2019^[593].

Rien qu'aux États-Unis, en 2024, 5 290 adolescents (âgés de 15 à 19 ans) devraient déclarer cancer, et 550 en mourront ; le cancer y est la 4^e cause de décès à l'adolescence^[577]. Un enfant et un adolescent sur 257 recevra un diagnostic de cancer avant l’âge de 20 ans^[577]. Les types et répartition de cancer varient : les tumeurs du cerveau et du système nerveux sont les plus fréquents (21 %, dont plus de la moitié sont bénignes ou presque malignes) devant le lymphome (19 %) et la leucémie (13 %) ; et on trouve deux fois plus de lymphome hodgkinien que non hodgkinien chez les adolescents (alors que c'est le contraire chez les enfants)^[577]. Le carcinome de la thyroïde (en forte augmentation) et le mélanome de la peau sont 12 % et 3 % des cancers de l'adolescent aux USA, mais ils ne sont que 2 % et 1 % respectivement chez les enfants^[577].

En France où les 15-25 ans font l'objet d'un suivi particulier, environ 1 700 adolescents et jeunes adultes (dits "AJA") sont diagnostiqués d’un cancer chaque année en France^[595].
Le cancer est la 3^e cause de mortalité chez eux (après les accidents et les suicides).
Les 5 cancers principaux chez les AJA sont les lymphomes, les sarcomes, les tumeurs germinales, les leucémies aiguës et les tumeurs du système nerveux central.
Le taux de patients vivants 5 ans après le diagnostic dans la population AJA atteinte d'un cancer est en constante progression.
Des centres de soins et structures d'accompagnement social (comme Cheer Up !) leur sont dédiés.

Le cancer paraît être une maladie aussi vieille que le genre humain^[596] : des traces d'ostéosarcomes sont décelées dans des ossements datés du Néolithique^[597]. Des cancers sont déjà décrits dans des textes égyptiens (papyrus Ebers^[598], papyrus Edwin Smith rédigés au XVI^e siècle avant notre ère et qui évoquent l'ablation de tumeurs^[599]). C'est le médecin antique grec Hippocrate qui donne la première définition de la maladie, distinguant la tuméfaction bénigne (carcinos), le cancer curable (squirrhos) et le cancer entraînant la mort (carcinoma) : une tumeur (gonflement) dure, non inflammatoire, ayant tendance à récidiver et se généraliser jusqu'à la mort^[600]. Le médecin grec Galien utilise le terme oncos pour désigner les tumeurs, estime qu'elles sont dues à un excès de bile noire dans l'organisme et préconise l'administration de purges pour dissoudre la bile solidifiée. Cette théorie des humeurs perdure jusqu'à la Renaissance qui voit le développement de chirurgiens comme Ambroise Paré qui jugent l'exérèse utile lorsque le cancer est petit^[601].

Le médecin français Xavier Bichat propose en 1797 la « théorie tissulaire » du cancer, affirmant que les tumeurs se présentent sous la forme de tissu. En 1858, le médecin allemand Rudolf Virchow publie sa théorie de la pathologie cellulaire d'après laquelle les maladies ont leurs origines dans des altérations des cellules du corps. Il impose rapidement l'idée dans la communauté scientifique qu'il existe des caractéristiques propres à la cellule cancéreuse. Il affirme notamment que même cancéreuse, toute cellule naît d'une autre cellule (« Omnis cellula a cellula »), favorisant l'essor de la chirurgie cancéreuse comme traitement curatif^[602].

Les premiers succès thérapeutiques sont réalisés à la fin du XIX^e siècle grâce à des chirurgiens comme Theodor Billroth qui réussit en 1881 la première ablation d'un cancer de l'estomac ; William Halsted prévient les métastases en mettant au point en 1890 la mastectomie élargie appliquée au cancer du sein ; Ernst Wertheim (en) réalise en 1898 la première hystérectomie radicale appliquée au cancer du col utérin^[603].

Parallèlement se développe la radiothérapie avec des précurseurs comme Victor Despeignes qui, en 1896, traite aux rayons X un cancer de l'estomac. Les historiens des sciences créditent Emil Grubbe (en) comme le premier à avoir utilisé ces irradiations, non pas en complément, mais comme traitement principal du cancer du sein^[604].

En 1906, la première conférence internationale pour l'étude du cancer se réunit à Heidelberg et à Francfort, en Allemagne, sur convocation du Comité central allemand pour l'étude du cancer. On y déclare pour la première fois le cancer comme fléau de l'humanité^[605],[606].

La chirurgie et la radiothérapie n'agissent que sur des cancers localisés. Une nouvelle méthode est mise au point au début du XX^e siècle pour combattre les métastases : la chimiothérapie cytotoxique. L'immunologiste August von Wassermann teste en 1911 le sélénium sur un sarcome de souris et obtient une complète rémission mais la cytotoxicité de ce traitement se révèle trop forte^[607]. Les travaux des pharmacologues Louis S. Goodman (en) et Alfred Zack Gilman (en) sur les effets cytotoxiques du gaz moutarde conduisent à la mise sur le marché du Mustargen, premier chimiothérapique anticancéreux commercialisé dans l'histoire médicale^[608]. En montrant en 1948 que des enfants leucémiques bénéficient de rémissions relativement longues à la suite de l'utilisation de l'aminoptérine, le pédiatre Sidney Farber est considéré comme le « père de la chimiothérapie anticancéreuse »^[609]. Dans les années 1950, les médecins Emil Frei (en), Emil J. Freireich (en) et James F. Holland (en) proposent de ne plus employer seul un médicament (monothérapie induisant souvent des phénomènes de résistance) mais de l'associer à d'autres médicaments (chimiothérapie combinée appelée polychimiothérapie)^[610].

Depuis les années 1980 se développent d'autres traitements conventionnels généraux de chimiothérapie adjuvante, notamment l'hormonothérapie additive et l'immunothérapie^[611].

Les cancers sont présents chez presque tous les animaux, sauvages comme domestiques. Seules quelques espèces semblent épargnées, requins et rats-taupes nus notamment. On pourrait s'attendre à ce que le risque de cancer augmente avec le nombre de cellules de l'organisme : cette corrélation est bien vérifiée au sein d'une même espèce (petits chiens vs grands chiens, par exemple), mais pas du tout d'une espèce à l'autre (paradoxe de Peto). Les mécanismes développés par les espèces immunes et par les espèces de grande taille (éléphants et baleines, notamment) pour restreindre l'incidence des cancers sont étudiés per se, et aussi dans l'optique de thérapies futures^[612].

Les animaux domestiques, dont les chiens et les chats^[613], sont fréquemment victimes de cancers semblables à ceux des humains^[613] (en particulier : ostéosarcomes, cancer des mamelles, mélanomes buccaux, carcinomes épidermoïdes, tumeurs nasales, carcinome du poumon, sarcomes des tissus mous, et tumeurs malignes non hodgkiniennes, etc.^[613]). Ces cancers semblent également de plus en plus fréquents ; c'est même la 1^re cause de mortalité des chiens dans le monde^[614] (chiens dont l'espérance de vie est en moyenne de 11 ans et trois mois^[614]). 27 % des chiens meurent d'un cancer, alors que 18 % meurent d'une affection cardiaque, sachant aussi que les maladies dominantes des chiens adultes sont infectieuses bactériennes, virales ou parasitaires, et que 50 % des chiens seraient obèses (facteurs qui peuvent contribuer à augmenter le risque de certains cancers).

Une médication et des moyens spécifiques (incluant chimiothérapie et radiothérapie) ont été développés pour les animaux, sur la base des mêmes molécules et moyens.

Les animaux de laboratoires sont utilisés comme modèle en cancérologie humaine, y compris en épidémiologie^[615] ou pour tester de manière statistiquement significative des médicaments à grande échelle^[616].

Le 3 aout 2020, un cas de cancer osseux chez un dinosaure a été confirmé par une équipe canadienne chez un Centrosaurus apertus adulte mort il y a plus de 75 millions d'années^[617].

En novembre 2014, une équipe de chercheurs du centre hospitalier universitaire de Nice (France) montre que le Test ISET a permis d'obtenir des résultats majeurs pour le dépistage des cancers du poumon^[618],[619]. C'est une technologie récente permettant d'isoler les cellules tumorales circulantes présentes dans le sang. Très simple pour le patient, sa mise en œuvre consiste en une simple prise de sang. En 2016, tous les types de cancer excepté les leucémies et les lymphomes peuvent être détectés par cette méthode. À l'été 2016, ce test est disponible en France, mais il n'est pas remboursé par la Sécurité sociale^[620].^{[pertinence contestée]}

Les métastases du cancer maternel dans le placenta et chez le fœtus existent^[621], mais sont si rares, qu'elles laissent penser qu'il existe des mécanismes de protection biologiques pour l'unité placentofétale, peut être liées à des réponses circulatoires ou immunologiques^[622] ou à une propriété trophoblastique intrinsèque dont la compréhension pourrait éclairer le mécanisme des métastases pour mieux les traiter^[623].

Des découvertes concernant les cellules souches pourraient faire mieux comprendre la cancérogenèse. Jusqu'à récemment^{[C'est-à-dire ?]}, un unique modèle « stochastique » était proposé pour l'expliquer, en faisant l'hypothèse que toute cellule capable de se diviser peut voir son information génétique perturbée (via les mutations dans l'ADN) et acquérir ainsi des caractéristiques tumorales lui conférant un pouvoir cancérogène^[624]. Plus spécifiquement, ce modèle suppose que n'importe quelle cellule capable de se diviser peut être à l'origine d'un cancer, les cancers ne touchant pas les cellules incapables de se diviser comme les neurones.

Un deuxième modèle se base sur le fait que ce sont les cellules souches qui acquièrent des caractéristiques tumorales, et qui donc donnent sans cesse des cellules cancéreuses différenciées^[625]. Dans ce modèle, les cellules souches sont placées en tête dans la hiérarchie de la formation de tout cancer. Pour certaines leucémies (cancers du sang), ce sont les cellules souches hématopoïétiques par exemple qui deviennent anormales et qui prolifèrent en trop grand nombre, donnant des cellules différenciées anormales et trop nombreuses. Une autre tentative d'explication a été fournie, qui suppose qu'une cellule déjà différenciée peut se dédifférencier de façon anormale, revenir au stade de cellule souche et commencer à proliférer comme décrit ci-dessus, pour redonner des cellules différenciées anormales et en grand nombre. Des cellules souches existant dans tous les tissus renouvelables, cette théorie n'est donc pas valable seulement pour les leucémies, mais aussi pour d'autres types de cancers concernant des tissus renouvelables. Cette nouvelle théorie est appuyée par l'observation de certaines tumeurs dites « hétérogènes » (hétérogénéité tumorale), qui possèdent à la fois des cellules assez différenciées et ces cellules indifférenciées que sont les cellules souches cancéreuses (CSC). Il y a donc un gradient de différenciation observé^[626].

Toutefois, il se pourrait que certains cancers aient pour origine une seule de ces deux explications (« modèle stochastique » ou « modèle des cellules souches ») ou bien les deux, la formation d'un cancer ne serait également pas identique à celle d'un autre cancer, ce qui rend les recherches difficiles.

D'autres voies s'ouvrent, toujours au stade de la recherche fondamentale, notamment l'oncologie physique, qui permet de mesurer les paramètres mécaniques qui régissent les rapports entre la matrice extracellulaire, le tissu cancéreux et les tissus normaux^[627],[628].

En sciences humaines et sociales, la socio-oncologie désigne un modèle innovant de recherche-action du travail social dans le domaine de la lutte contre les cancers. C'est également une discipline fondamentale des soins oncologiques de support.

Le prion cellulaire PrP^C, (à distinguer de la forme pathogène PrP^Sc), naturellement présent dans le corps humain dès l'embryogenèse, est impliqué dans divers aspects de la biologie du cancer. Sa surexpression pourrait favoriser la prolifération des cellules cancéreuses selon différents mécanismes dans les cancers de l'estomac, du pancréas, du colon, du sein et du poumon, y compris dans les métastases, et entrainer une résistance aux médicaments en inhibant l'apoptose et l'autophagie des cellules cancéreuses. Sa régulation a donc été proposée comme cible thérapeutique^{[629],[630],[631],[632],[633],[634],[635],[636]}.

En 2023, en France métropolitaine, plus de 433 000 nouveaux cas de cancers diagnostiqués sont extrapolés à partir des données recueillies lors des six premiers mois de l'année^[637].

• Centre international de recherche sur le cancer
• Fonds mondial de recherche contre le cancer
• Institut Curie
• Gustave-Roussy
• Institut national du cancer (France)

• Ligue nationale contre le cancer
• Fondation ARC pour la recherche sur le cancer
• Association européenne contre le cancer du col de l'utérus

 : document utilisé comme source pour la rédaction de cet article.

• Hallmarks of cancer;Then and now, and beyond Hanahan, Douglas, Cell 0092-8674, Elsevier https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.049
• Arruebo, M.; Vilaboa, N.; Sáez-Gutierrez, B.; Lambea, J.; Tres, A.; Valladares, M.; González-Fernández, Á. Assessment of the Evolution of Cancer Treatment Therapies. Cancers 2011, 3, 3279-3330. https://doi.org/10.3390/cancers3033279
• Liu, B., Zhou, H., Tan, L. et al. Exploring treatment options in cancer: tumor treatment strategies. Sig Transduct Target Ther 9, 175 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01856-7
• Seong, H., Izutsu, R., Osaki, M. et al. Cancer prevention: past challenges and future directions. Genes and Environ 47, 4 (2025). https://doi.org/10.1186/s41021-025-00326-y

• Siddhartha Mukherjee, L'Empereur de toutes les maladies : Une biographie du cancer, paru originellement en anglais, Flammarion, 2013 pour la traduction française (ISBN 978-2-0812-8544-6). Le livre a reçu en 2011 le Prix Pulitzer de l'essai.
• David Servan-Schreiber, Anticancer Prévenir et lutter grâce à nos défenses naturelles, Paris, Éditions Robert Laffont, 2007.

L'association Sparadrap propose sur son site une liste d'ouvrages jeunesse sur un parent malade ou décédé du cancer^[1].

• « Cancers : sur la piste épigénétique », La Science, CQFD, France Culture, 20 mai 2024.
• clinicaltrials.gov(traitements anticancéreux expérimentaux)(en)
• Dossier documentaire de la Société Française de Santé Publique

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