| Cytochrome CYP2D6 | ||
 Structure du cytochrome 2D6 | ||
| Caractéristiques générales | ||
|---|---|---|
| Fonction | Oxydoréductase | |
| Localisation | Foie | |
Le cytochrome CYP2D6 est un groupe d'enzymes de la famille des cytochromes P450 , impliquée dans le métabolisme de nombreux médicaments d'importance cruciale en thérapeutique , comme la codéine, qui est métabolisée en morphine , le dextrométhorphane ou encore des anti-dépresseurs , des neuroleptiques, des bêta-bloquants. Le polymorphisme génétique qui concerne les gènes codant cette famille d'enzyme est un sujet important en médecine et en thérapeutique humaine.
Chez l'Homme
Ces enzymes sont majoritairement localisées, chez l'être humain, dans le foie et dans le tractus digestif[1].
Sa biogénèse est réalisée par les mitochondries et le réticulum endoplasmique, notamment au niveau des hépatocytes[2].
Comme tous les cytochromes P450, le CYP2D6 a l'Hème comme cofacteur, et participe à la transformation de nombreux substrats. Ces substrats sont généralement identifiés in vitro, par différentes méthodes de test des affinités entre ligand et récepteurs.
La réaction la plus courante catalysée par les cytochromes CYP2D6, et plus généralement les cytochromes P450 correspond à une activité de monooxygénase, c'est-à-dire à l'insertion d'un atome d'oxygène sur une position aliphatique d'un substrat organique tandis que l'autre atome d'oxygène du dioxygène O2 est réduit en eau H2O :
Cette famille d'enzyme est une des plus importantes , du point de vue du nombre de substrats métabolisés, et de l'importance de ces derniers en médecine.
Fonction
Le CYP2D6 oxyde parmi les molécules les plus cruciales de la pharmacopée occidentale.
Liste de substrats "cliniquement significatifs" (liste non exhaustive)[4]:
β-bloquants :
- carvedilol
- propafenone
- timolol
Opioïdes/Opiacés :
- Codéine (transformée en morphine)
- Dihydrocodéine (transformée en dihydromorphine)
- Oxycodone (OxyContin)
- Dextromethorphane
- Tramadol
Antidépresseurs :
- Fluoxétine (Prozac)
- Imipramine
- Duloxétine
- Paroxétine (Deroxat)
Polymorphisme génétique
Il existe plus de 40 polymorphismes génétiques du CYP2D6[5].
La conséquence est importante : chez l'homme, environ 10 % de la population présente un cytochrome CYP2D6 à activité lente voire très lente[6], ce sont des métaboliseurs lents (ML) , et les drogues et médicaments métabolisés par ces enzymes le sont faiblement. Cela provoque des risques de surdosages , mais peut générer des effets secondaires graves : en effet, les CYP2D6 ont un rôle de détoxification.
L'excès inverse existe également, environ 1 % des sujets caucasiens et 3 % des sujets africains sont des métaboliseurs ultra-rapides (MUR) , cela fait courir le risque de sous dosage, notamment en médecine de ville , ou la détection de ces polymorphisme est moins effective qu'en pratique hospitalière. Les opiacés de palier I et II sont concernés, et sont des médicaments de prescription courante.
Effecteurs
Les effecteur (en) (ou ligand effecteur) sont des petites molécules de ligand qui se fixent sur une protéine, régulant son activité en l'activant (par exemple activateur allostérique) ou l'inhibant (par exemple inhibiteur allostérique)[7].
Parmi les inhibiteurs du CYP2D6, on peut citer la fluoxétine (inhibiteur puissant)[8] ou les progestatifs. La codéine est également un inhibiteur du CYP2D6, freinant d'elle-même sa propre transformation en morphine[9]
En cas de prise d'un inhibiteur en même temps qu'un médicament métabolisé par le CYP2D6, sa concentration plasmatique sera augmentée. Cependant, s'il s'agit d'un médicament qui agit par l'intermédiaire d'un métabolite actif, comme la codéine ou le tramadol, l'effet thérapeutique en sera diminué.
Notes et références
- « Le cytochrome P450 », Prescrire, (lire en ligne)
- Cours du PrD.Stéphane Delbecq, Faculté de Médecine de Montpellier
- « Cytochrome P450 »
- (en) « Table de flockhart TM »
- « Cytochrome P450 »
- « CYP2D6 »
- Gregory A. Petsko, Dagmar Ringe, Mme Dominique Charmot, Structure et fonction des protéines, De Boeck Supérieur, (lire en ligne), p. 94-96
- Dr. J. DESMEULES –, « Interaction médicamenteuses et cytochrome P450 », Pharmaflash, (lire en ligne)
- (en) J. Steven Leeder, « PHARMACOGENETICS AND PHARMACOGENOMICS », Pediatric Clinics of North America, vol. 48, no 3, , p. 765–782 (ISSN 0031-3955, DOI 10.1016/S0031-3955(05)70338-2, lire en ligne, consulté le )
