Myc (c-myc) est un gène de régulation (en) et un protooncogène qui est surexprimé dans certains cancers humains. Quand il est soumis à des mutations ou à une surexpression, il stimule la prolifération des cellules et se conduit comme un oncogène. Le gène MYC produit un facteur de transcription qui régule l'expression de 15 % de tous les gènes[5] en se liant aux séquences Enhancer Box (les E-boxes) et en recrutant des enzymes capables d'acétyler les acides aminés lysine des histone (histone acetyltransferase). Myc appartient à la famille des facteurs de transcription myc, qui inclut aussi les gènes n-myc et l-myc.
Découverte
Il a été découvert il y a plus de 40 ans grâce aux travaux pionniers d’isolement et de caractérisation du rétrovirus aviaire MC29, qui ont révélé son potentiel oncogène, puis par la découverte de c-MYC, son homologue cellulaire identifié dans le génome du poulet [6],[7],[8],[9],[10],[11],[12].
Presque en parallèle, des chercheurs étudiant le lymphome de Burkitt (une tumeur humaine très agressive) ont découvert qu’il était associé à une translocation chromosomique récurrente : le gène c-MYC est déplacé du chromosome 8 vers une région du locus des immunoglobulines (chromosome 14 le plus souvent, mais aussi 2 ou 22) [13],[14],[15]. Cette translocation entraîne une surexpression de MYC, ce qui favorise la prolifération incontrôlée des lymphocytes B. En clonant les points de cassure des chromosomes fusionnés, il a été mis en évidence un gène qui était similaire à un oncogène véhiculé par le virus aviaire de la myélocytose (appelé v-myc). C'est pour cela que ce nouveau gène cellulaire est nommé c-myc.
Structure
Myc appartient à la famille des facteurs de transcription myc, qui contient aussi les gènes n-myc et l-myc. Cette famille contient un domaine de liaison à l'ADN de type hélice-boucle-hélice (HBH) ainsi qu'une glissière à leucine (leucine zipper, LZ). Myc peut donc, grâce à son domaine HBH, se lier à l'ADN, tandis que le domaine LZ lui permet une dimérisation avec son partenaire Max, un autre facteur de transcription HBH.
Fonction moléculaire
La protéine myc est un facteur de transcription qui active l'expression d'un grand nombre de gènes. Il se lie a des séquences consensus (séquences Enhancer Box ou E-Boxes) et permet le recrutement d'enzymes capables d'acétyler les lysines des protéines histone. Myc est aussi un répresseur de transcription. En liant le facteur de transcription Miz-1 et en déplaçant le coactivateur p300, il limite l'expression des gènes cibles Miz-1.
Myc est activé grâce à divers signaux mitogéniques comme Wnt, les protéines Sonic hedgehog (ou Shh), ou encore les facteurs de croissance épidermique. En modifiant l'expression de ses gènes cibles, l'activation de Myc donne lieu à de nombreux effets biologiques. Le premier à être découvert fut sa capacité de stimulation de la prolifération cellulaire. Myc joue aussi un rôle très important dans la régulation de la croissance cellulaire, l'apoptose, la différenciation cellulaire, et l'auto-recrudescence des cellules souches. L'expression accrue de myc entraîne fréquemment une instabilité génétique, qui pourrait être liée à un effet direct de cette protéine sur la réplication de l'ADN.
Modèles animaux
Pendant la découverte du gène Myc, il a aussi été découvert que les chromosomes qui effectuent une translocation réciproque avec le chromosome 8 (contenant le gène myc) contenaient des gènes d'immunoglobuline. Les séquences d'ADN appelées enhancers qui stimulent normalement l'expression des gènes d'anticorps, stimulent à présent la surexpression du protooncogène Myc dans les cellules de lymphomes. Pour étudier le mécanisme de tumorigénèse (la formation de la tumeur) dans le lymphome de Burkitt en reproduisant les schémas de surexpression dans ces cellules cancéreuses, des souris transgéniques sont créées. Le gène Myc est placé dans ces souris sous le contrôle des séquences enhancers des chaînes lourdes des immunoglobuline M. Le principal effet observé est l'apparition de lymphomes. Plus tard, pour étudier les effets de Myc sur les autres types de cancers, des souris transgéniques où la surexpression de Myc est induite dans différents tissus (foie, poitrine). Toutes ces souris développent des tumeurs dans les tissus ciblés. Myc est donc un inducteur très fort de tumeurs.
Perspectives thérapeutiques
En 2022, le médicament OMO-103, un protéine capable d'inhiber le gène c-myc, engage des essais cliniques de phase II à la dose de 6,48 mg par kg après avoir montré des résultats concluants (stabilisation de la tumeur) sur les 22 patients de phase I[16],[17],[18].
En 2024, est identifié un composé peptidique dénommé NT-B2R (isomère R de NT-B2) capable de se lier au MYC avec une affinité submicromolaire[19],[20].
Notes et références
- GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000136997 - Ensembl, May 2017
- GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022346 - Ensembl, May 2017
- ↑ « Publications PubMed pour l'Homme », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
- ↑ « Publications PubMed pour la Souris », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
- ↑ Gearhart J, Pashos EE, Prasad MK, Pluripotency Redeux -- advances in stem-cell research, N Engl J Med 357(15):1469
- ↑ Duesberg, P. H., Bister, K., and Vogt, P. K. (1977). The RNA of avian acute leukemia virus MC29. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 74, 4320–4324. doi:10.1073/pnas.74.10.4320
- ↑ Sheiness, D., Fanshier, L., and Bishop, J. M. (1978). Identification of nucleotide sequences which may encode the oncogenic capacity of avian retrovirus MC29. J. Virol. 28, 600–610. doi:10.1128/JVI.28.2.600-610.1978
- ↑ Hu, S. S., Lai, M. M., and Vogt, P. K. (1979). Genome of avian myelocytomatosis virus MC29: analysis by heteroduplex mapping. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 76, 1265–1268. doi:10.1073/pnas.76.3.1265
- ↑ Abrams, H. D., Rohrschneider, L. R., and Eisenman, R. N. (1982). Nuclear location of the putative transforming protein of avian myelocytomatosis virus. Cell. 29, 427–439. doi:10.1016/0092-8674(82)90159-3
- ↑ B Vennstrom, D Sheiness, J Zabielski et J M Bishop, « Isolation and characterization of c-myc, a cellular homolog of the oncogene (v-myc) of avian myelocytomatosis virus strain 29 », Journal of Virology, vol. 42, no 3, , p. 773–779 (PMID 6284994, PMCID 256910, DOI 10.1128/jvi.42.3.773-779.1982, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) Stephen R. Hann, Holly D. Abrams, Larry R. Rohrschneider et Robert N. Eisenman, « Proteins encoded by v-myc and c-myc oncogenes: Identification and localization in acute leukemia virus transformants and bursal lymphoma cell lines », Cell, vol. 34, no 3, , p. 789–798 (DOI 10.1016/0092-8674(83)90535-4, lire en ligne, consulté le )
- ↑ (en) Chi V. Dang, Maura McGuire, Michael Buckmire et William M. F. Lee, « Involvement of the 'leucine zipper' region in the oligomerization and transforming activity of human c-myc protein », Nature, vol. 337, no 6208, , p. 664–666 (ISSN 0028-0836 et 1476-4687, DOI 10.1038/337664a0, lire en ligne, consulté le )
- ↑ Taub R, Kirsch I, Morton C, Lenoir G, Swan D, Tronick S, Aaronson S, Leder P. Translocation of the c-myc gene into the immunoglobulin heavy chain locus in human Burkitt lymphoma and murine plasmacytoma cells. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Vol. 79, No. 24, 15 décembre 1982
- ↑ Erikson J, Ar-Rushdi A, Drwinga HL, Nowell PC, Croce CM. Transcriptional activation of the translocated c-myc oncogene in Burkitt lymphoma. PNAS. Vol. 80, No. 3, 1 février 1983.
- ↑ Adams JM, Gerondakis S, Webb E, Corcoran LM, Cory S. Cellular myc oncogene is altered by chromosome translocation to an immunoglobulin locus in murine plasmacytomas and is rearranged similarly in human Burkitt lymphomas. PNAS. Vol. 80, No. 7, 1 avril 1983. PNAS
- ↑ Claire Manière, « Ce médicament en test peut bloquer la croissance des cancers », sur Futura, .
- ↑ (en) Elena Garralda, V. Moreno, G. Alonso, E. Corral, T. Hernandez-Guerrero, J. Ramon, B. Doger de Spéville, E. Martinez, L. Soucek, M. Niewel, E. Calvo, Vall d'Hebron Institute of Oncology, « Omomyc as the first MYC-targeted therapy to successfully complete a phase I clinical trial », sur Science X, (consulté le ).
- ↑ (en) Elena Garralda, Marie-Eve Beaulieu, Víctor Moreno et Sílvia Casacuberta-Serra, « MYC targeting by OMO-103 in solid tumors: a phase 1 trial », Nature Medicine, vol. 30, no 3, , p. 762–771 (ISSN 1546-170X, DOI 10.1038/s41591-024-02805-1, lire en ligne, consulté le )
- ↑ Valisoa Rasolofo & J. Paiano·, « Un nouveau composé inhibe efficacement une protéine responsable de 75 % des cancers chez l’Homme », sur Trust my science, (consulté le ).
- ↑ (en) Zhonghan Li, Yi Huang, Ta I Hung, Jianan Sun, Desiree Aispuro, Boxi Chen, Nathan Guevara, Fei Ji, Xu Cong, Lingchao Zhu, Siwen Wang, Zhili Guo, Chia-en Chang & Min Xue, « MYC-Targeting Inhibitors Generated from a Stereodiversified Bicyclic Peptide Library », J. Am. Chem. Soc., vol. 146(2), , p. 1356–1363 (DOI /10.1021/jacs.3c09615, lire en ligne, consulté le ).
Voir aussi
Bibliographie
- Ruf IK, Rhyne PW, Yang H, et al., « EBV regulates c-MYC, apoptosis, and tumorigenicity in Burkitt's lymphoma. », Curr. Top. Microbiol. Immunol., vol. 258, , p. 153-60 (PMID 11443860)
- Lüscher B, « Function and regulation of the transcription factors of the Myc/Max/Mad network. », Gene, vol. 277, nos 1-2, , p. 1-14 (PMID 11602341)
- Hoffman B, Amanullah A, Shafarenko M, Liebermann DA, « The proto-oncogene c-myc in hematopoietic development and leukemogenesis. », Oncogene, vol. 21, no 21, , p. 3414-21 (PMID 12032779, DOI 10.1038/sj.onc.1205400)
- Pelengaris S, Khan M, Evan G, « c-MYC: more than just a matter of life and death. », Nat. Rev. Cancer, vol. 2, no 10, , p. 764-76 (PMID 12360279, DOI 10.1038/nrc904)
- Nilsson JA, Cleveland JL, « Myc pathways provoking cell suicide and cancer. », Oncogene, vol. 22, no 56, , p. 9007-21 (PMID 14663479, DOI 10.1038/sj.onc.1207261)
- Dang CV, O'donnell KA, Juopperi T, « The great MYC escape in tumorigenesis. », Cancer Cell, vol. 8, no 3, , p. 177-8 (PMID 16169462, DOI 10.1016/j.ccr.2005.08.005)
- Dang CV, Li F, Lee LA, « Could MYC induction of mitochondrial biogenesis be linked to ROS production and genomic instability? », Cell Cycle, vol. 4, no 11, , p. 1465-6 (PMID 16205115)
- Denis N, Kitzis A, Kruh J, "et al", Oncogene 1991 6(8):1453-7.
- Dominguez-Sola D, Ying CY, Grandori C, "et al", Nature 2007 26;448(7152):445-51
Articles connexes
Liens externes
- La Protéine Myc
- Résumé de l'anticorps Myc
- Protéine humaine Myc sur NCBI
- Laboratoire Felsher, université Stanford, Californie
- (en) « Error 404 », sur bioscience.org (consulté le )
