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Ne doit pas être confondu avec nidification.

La nidation consiste pour l'embryon, chez les mammifères placentaires, à s'implanter sur ou dans la muqueuse utérine. Pour que la nidation se déroule correctement , il faut d'abord un endomètre apte à recevoir l’œuf. La préparation de l'endomètre se déroule en deux phases : une phase proliférative avant l'ovulation et une phase sécrétoire après l'ovulation. La fenêtre d’implantation s’ouvre 6 jours après le pic préovulatoire de LH et dure environ 4 jours, correspondant aux jours 19 à 22 d’un cycle standardisé de 28 jours.

Après la menstruation,la phase proliférative débute par une augmentation des taux d’œstradiol d’origine ovarienne entraîne une croissance rapide de l’endomètre, dont l’épaisseur et le volume sont en moyenne multipliés par quatre avant l’ovulation. Le taux de croissance endomètriale au cours de ces dix jours est sans équivalent dans tout autre tissu. La phase sécrétoire débute après l’ovulation entraînant une chute rapide de la production ovarienne d’œstradiol et une augmentation des taux de progestérone, qui atteignent un pic 7 à 8 jours plus tard.

Cette nidation est précédée d'une préparation du tissue recevant l'embryon : l'endomètre qui est recouvert de cellules formant l'endothélium luminal en contant avec la cavité utérine. Chez l’être humain, l’implantation embryonnaire est interstitielle, ce qui signifie que l’ensemble de l'oeuf s’enfouit dans l’endomètre avant que le trophoblaste placentaire n’envahisse, au-delà de la muqueuse utérine, le myomètre interne sous-jacent.

La fenêtre de nidation chez l'humain dure 4 jours pendant laquelle l’endomètre est dans un état inflammatoire soutenu par la progestérone . En cas de nidation, les cellules déciduales coopèrent avec les lymphocytes tueurs naturelles qui détruisent les cellules déciduales en voie de sénescence et permettent l’établissement d'un environnement anti-inflammatoire. Cette nidation permettra à l'embryon de développer son placenta en compagnie de la muqueuse utérine de sa mère. Il restera ainsi fixé au corps de cette dernière pendant toute la période de gestation. Une fois l’implantation réalisée, la survie de l’embryon dépend de la transformation de l’endomètre en un lit placentaire anti-inflammatoire, appelé décidua, sous le contrôle homéostatique des lymphocytes tueurs naturelles utérins. Chez l'humain, cette nidation débute environ 6 jours après la fécondation et se termine autour des 14 jours post fécondation.

La fin de la période de la fenêtre de nidation est marquée par l'apparition des cellules déciduales et de lymphocytes tueurs naturelles utérins. En l'absence de nidation , la chute de la progestérone désactive cette coopération, entraîne la disparition rapide des lymphocytes NK utérins, l’accumulation de cellules sénescentes et l’afflux de neutrophiles et de macrophages, rendant la menstruation inévitable.

Les interactions entre l’embryon et l’endomètre sont étroitement régulées. Ils existent des échanges d'information entre plusieurs types cellulaires de l’embryon en développement et de l’endomètre décidualisé par micro-ARN. Si l'embryon n'a pas une bonne qualité biologique, l'endomètre ne favorisera pas son implantation et l'éliminera.

Ces étapes de l’implantation embryonnaire et du développement précoce post-implantatoire présentent une importance clinique majeure. La forte incidence des échecs d’implantation constitue un facteur limitant pour le succès des procédures de fécondation in vitro . De plus, des complications telles que la prééclampsie, le retard de croissance intra-utérin et la naissance prématurée, qui se manifestent plus tard au cours de la grossesse, peuvent trouver leur origine dans des interactions défectueuses entre le trophoblaste et l’endomètre établies dès l’implantation.

Introduction

Succès et échec de la reproduction

La reproduction humaine a été décrite comme décevante et inefficace[1],[2]. Cette affirmation semble justifiée, puisque seules 40 à 60 % de toutes les conceptions aboutissent à une naissance chez des femmes jeunes et en bonne santé [3],[4],[5],[6]. Une fois l’embryon implanté dans l’endomètre, la gonadotrophine chorionique humaine augmente dans le sang et les urines maternels, ce qui permet des estimations fiables de l’incidence des pertes de grossesse. De nombreuses études s’accordent de manière remarquable pour montrer qu’un embryon sur trois disparaît après l’implantation [7],[8],[9],[4]. Plus de la moitié des pertes de grossesse surviennent si précocement qu’elles passent inaperçues, avec peu ou pas d’impact discernable sur la capacité reproductive maternelle, hormis une augmentation de la probabilité de conception lors des cycles suivants [8]. Les pertes restantes se manifestent sous forme de fausses couches cliniques, dont 90 à 95 % surviennent au cours des 12 premières semaines de grossesse [10]. Les estimations des taux d’attrition embryonnaire avant l’implantation sont difficiles à établir et dépendent de variables qui déterminent la probabilité de fécondation, notamment la fréquence des rapports sexuels durant la fenêtre fertile du cycle menstruel [11],[6]. Néanmoins, avec des taux de conception par cycle de 40 % ou moins chez les jeunes femmes cherchant à concevoir, des taux « normaux » de perte embryonnaire pré-implantatoire compris entre 20 et 40 % semblent constituer des estimations raisonnables.

Il n’existe aucune preuve que l’incidence des pertes de grossesse précoces, lorsqu’elle est stratifiée selon l’âge maternel, ait changé au cours des dernières décennies, ni qu’elle varie de manière significative selon les régions du monde [12]. L’âge maternel a toutefois un impact disproportionné sur la probabilité de mener une grossesse à terme, effet qui s’explique par l’influence des erreurs méiotiques dans les ovocytes sur les pertes embryonnaires avant et après l’implantation [13].

Outre l’âge maternel, des antécédents d’événements reproductifs défavorables sont également associés à un risque accru d’échec de grossesse. Par exemple, le risque de fausse couche augmente de façon progressive de 7 à 9 % à chaque perte de grossesse antérieure, indépendamment de l’âge maternel ou d’autres variables [14],[10]. Il est important de souligner que, même après cinq fausses couches cliniques consécutives avant l’âge de 34 ans, la probabilité d’obtenir une naissance vivante lors de la grossesse suivante dépasse encore 50 % [14].

Dans le cadre de la fécondation in vitro, la probabilité de grossesse diminue également en fonction du nombre d’échecs d’implantation antérieurs, bien que l’ampleur de cet effet soit modeste comparée à l’impact des fausses couches [15].

Ainsi, la reproduction humaine se caractérise par des taux d’échec élevés, mais aussi par de bons taux de réussite cumulés, reflétant un système physiologique adapté pour sélectionner contre les descendants de faible aptitude biologique [13]. Tous les mammifères mettent en œuvre des stratégies visant à limiter le risque d’investir dans une descendance non viable [13]. L’instabilité chromosomique intrinsèque des embryons humains a probablement nécessité l’émergence d’un environnement utérin adaptatif notamment la menstruation cyclique, la décidualisation spontanée, ainsi que la biosurveillance et la sélection embryonnaires [13].

Évolution de la nidation

Évolution de la nidation chez les mammifères. (A)Arbre phylogénétique illustrant les principales innovations reproductives au cours de l’évolution de la grossesse chez les Mammifères, les Thériens, les Euthériens et les primates supérieurs, y compris l’être humain.

Au cours de plus de 170 millions d’années d’évolution des mammifères placentaires, un éventail spectaculaire de stratégies reproductives a émergé, donnant lieu à des différences spécifiques aux espèces en matière de développement embryonnaire pré-implantatoire, de structures placentaires, de taille des portées, de durée de gestation, ainsi que des mécanismes qui régissent l’implantation et la parturition. L’innovation reproductive rapide chez les mammifères placentaires est attribuée au rôle de l’ADN des embryons pré-implantatoires, des tissus extra-embryonnaires et des cellules endométriales [16], entraînant le gain et la perte de nombreux gènes impliqués dans la reproduction [17],[18].

L’implantation s'effectue dans un endomètre inflammatoire

La grossesse chez les mammifères a évolué dans la lignée ancestrale des thériens, avant l’ancêtre commun des marsupiaux et des mammifères euthériens [19]. Chez les marsupiaux, tels que l’opossum gris à queue courte (Monodelphis domestica), la durée de la grossesse est plus courte que le cycle reproducteur, et les profils hormonaux stéroïdiens avant et pendant la gestation sont indiscernables. Pendant une grande partie de la grossesse, l’embryon marsupial se développe au sein d’une coque, qui éclot vers la fin de la gestation. L’attachement ultérieur des membranes extra-embryonnaires à l’épithélium luminal de l’endomètre déclenche une réponse utérine inflammatoire [20],[21],[22].

À l’inverse, chez l’être humain et les autres euthériens, la grossesse est marquée par deux événements utérins inflammatoires, correspondant respectivement à l’implantation embryonnaire et à la parturition. La grossesse se caractérise en outre par un profil hormonal stéroïdien spécifique et par la suspension du cycle reproducteur, qui ne reprend qu’après la parturition. Ainsi, l’inflammation induite par l’attachement des cellules extra-embryonnaires à l’épithélium luminal de l’endomètre constitue le signal ancestral de reconnaissance utérine de la grossesse chez les mammifères euthériens comme chez les marsupiaux. Chez ces derniers, cette réponse pro-inflammatoire n’est pas contrôlée et conduit à la parturition, tandis que, chez les euthériens, la suppression de l’inflammation muqueuse après l’attachement et l’implantation de l’embryon a permis la formation d’une interface utéro-placentaire stable, la prolongation de la grossesse au-delà du cycle reproducteur et la naissance de jeunes précoces [19],[21].

Suppression de l’inflammation utérine

Préparation utérine à la nidation (A) Le cycle menstruel. Le cycle est représenté comme durant 28 jours. Les augmentations et diminutions des taux d’œstradiol et de progestérone sont indiquées dans les cercles internes. La fenêtre fertile correspond aux jours précédant l’ovulation, période durant laquelle les rapports sexuels ont la plus forte probabilité d’aboutir à une grossesse. La fenêtre d’implantation coïncide avec la phase médio-sécrétoire du cycle. (B) Changements dynamiques de l’épaisseur endométriale depuis la menstruation jusqu’à 20 semaines de grossesse. Sont superposés les diamètres du blastocyte au moment de l’implantation et à 6 semaines de grossesse, ainsi que l’épaisseur placentaire. (C) Anatomie zonale de l’utérus fondée sur l’imagerie par résonance magnétique pondérée en T2.

D = Nombre de jours le cycle GW=Age gestationnel en semaines

La domestication de l’inflammation utérine lors de l’attachement embryonnaire et de l’implantation invasive a nécessité un ensemble d’adaptations maternelles, comprenant une production prolongée de progestérone par l’ovaire, le contrôle utérin de l’invasion placentaire, la tolérance immunitaire et la transformation déciduale de l’endomètre .

Production de progestérone

La progestérone est produite par le corps jaune, qui se forme à partir du follicule après l’ovulation et régresse à la fin du cycle reproducteur. La transition de l’oviparité à la viviparité a été facilitée par l’évolution de la production de progestérone par le corps jaune, favorisant la rétention du conceptus dans le tractus reproducteur [23]. Tous les euthériens dépendent d’une signalisation prolongée de la progestérone pour supprimer l’inflammation endométriale et maintenir la quiescence utérine tout au long de la grossesse. Cela est assuré soit par l’allongement de la durée de vie du corps jaune ovarien, soit par le transfert de la production de progestérone vers un autre organe, comme le placenta, soit par une combinaison des deux.

Chez l’être humain, par exemple, l’embryon en cours d’implantation sécrète d’importantes quantités de gonadotrophine chorionique humaine, qui maintiennent temporairement la production ovarienne de progestérone jusqu’à ce que le placenta prenne le relais vers 6 à 8 semaines de grossesse, un processus appelé relais lutéo-placentaire [24]. Les gènes CGB, qui codent la sous-unité β biologiquement active de l’hCG, sont apparus pour la première fois chez l’ancêtre commun des primates supérieurs à la suite de la duplication du gène LHB (codant l’hormone lutéinisante, LH). Les humains possèdent six gènes CGB transcriptionnellement actifs codant différents paralogues, soit le nombre le plus élevé parmi les primates [25]. À l’inverse, chez la souris, le corps jaune demeure l’unique source de progestérone pendant la grossesse [26].

Les hormones stéroïdiennes, dont l’oestradiol et la progestérone, agissent en se liant à leurs récepteurs nucléaires spécifiques, membres de la superfamille des récepteurs des hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes, qui sont des facteurs de transcription dépendants de ligand [27]. La perte de l’activité du récepteur de la progestérone dans l’utérus gravide constitue le signal universel de la parturition chez les euthériens. Chez la souris, cela se produit par la destruction (lutéolyse) du corps jaune, entraînant une chute brutale des concentrations circulantes de progestérone. Chez l’être humain, en revanche, les taux de progestérone sont maintenus jusqu’après l’accouchement, et le déclenchement du travail semble refléter une perte de l’activité du récepteur de la progestérone en réponse à des signaux de stress inflammatoire d’origine utérine [26]. Il est à noter que le traitement de souris gestantes par de la progestérone exogène ne fait que retarder le début du travail, car, à l’instar de ce qui est observé chez l’être humain, l’activation de voies inflammatoires intrinsèques à l’utérus rend la parturition inévitable [28].

Contrôle utérin de l’invasion placentaire

Chez les euthériens, l’interface materno-fœtale est formée par des lignées spécialisées de cellules épithéliales placentaires, appelées trophoblaste, qui accèdent aux structures utérines et les modifient afin d’assurer les échanges gazeux, l’apport de substrats au fœtus et l’élimination des déchets [29]. Les premiers euthériens possédaient des placentas invasifs avec une interface hémochoriale , ce qui signifie que les cellules trophoblastiques pénètrent le stroma endométrial et sa vascularisation pour accéder directement au sang maternel. Cette interface hémochoriale ancestrale est conservée chez les rongeurs, l’être humain et les autres primates supérieurs, tandis que d’autres espèces ont évolué vers des placentas moins invasifs (endothéliochoriaux) ou non invasifs (épithéliochoriaux), dans lesquels le trophoblaste interagit respectivement avec les cellules endothéliales de l’endomètre (par exemple chez les chats, les chiens et d’autres carnivores) ou avec les cellules épithéliales luminales (par exemple chez les primates inférieurs, tels que les lémuriens et les loris) [30].

Chez la souris et chez la plupart des primates, les cellules du trophectoderme (précurseurs des lignées placentaires) franchissent l’épithélium endométrial et envahissent le stroma endométrial sous-jacent à des degrés variables, mais l’embryon en développement demeure dans la cavité utérine . En revanche, chez l’être humain et les grands singes, l’implantation est interstitielle et la placentation est profonde : l’embryon entier s’enfouit dans le stroma endométrial et les cellules trophoblastiques envahissantes (extravillositaires) pénètrent au-delà de l’endomètre jusque dans le tiers interne du myomètre, également appelé zone jonctionnelle utérine [31].

L’invasion du trophoblaste extravilleux, à la fois interstitielle et endovasculaire, est essentielle pour garantir que l’apport sanguin maternel au placenta humain s’adapte aux besoins du fœtus en croissance, en transformant les portions déciduales et de la zone jonctionnelle des artères spiralées utérines en conduits fibrinoïdes de grande capacité [32]. L’utérus, loin d’être un simple substrat passif, contrôle l’implantation et la pénétration du trophoblaste [33],[34].

Des données émergentes suggèrent que le différences du contrôle utérin à l’invasion trophoblastique entre les mammifères placentaires sont corrélées à la prévalence, selon les espèces, des cancers métastatiques, un processus également caractérisé par l’invasion stromale de cellules épithéliales (malignes) [35],[36].

Tolérance immunitaire

L’embryon et le placenta expriment une combinaison d’antigènes maternels et paternels ; en termes immunologiques, cette combinaison est dite semi-allogénique. Le système immunitaire des mammifères euthériens a donc dû évoluer afin de prévenir le rejet immunitaire de l'embryon semi-allogénique [37] de ce que l’on appelle le « paradoxe immunologique de la grossesse » [38].

Bien que les cellules Treg expriment des récepteurs des lymphocytes T spécifiques d’antigènes, leur activation atténue les réponses immunitaires locales par un mécanisme de suppression « par effet de voisinage » (bystander suppression) [39]. L’émergence des mammifères placentaires a également coïncidé avec l’innovation d’un ligand de haute affinité pour la protéine de mort cellulaire programmée, un récepteur inhibiteur des lymphocytes T et un modulateur clé de l’immunité adaptative [40]. Chez l’être humain, de nombreux autres mécanismes renforcent la tolérance aux alloantigènes placentaires, notamment l’inactivation des lymphocytes T par une privation en tryptophane dépendante des indoléamine-2,3-dioxygénases , la sécrétion de médiateurs immunosuppresseurs, la rétention de cellules immunitaires présentatrices d’antigènes à l’interface materno-fœtale, ainsi que l’absence d’allotypes HLA de classe I et II sur les trophoblastes non envahissants [41]. De plus, chez l’être humain comme chez la souris, les antigènes trophoblastiques sont décorés de glycanes immunosuppresseurs qui, lorsqu’ils sont libérés dans la circulation maternelle, inhibent une réponse immunitaire des lymphocytes B [42].

Décidualisation

La placentation hémochoriale a coïncidé avec la transformation inflammatoire des cellules stromales endométriales en cellules déciduales dépendantes de la progestérone [43],[44],[19], un processus impliquant des modifications majeures qui confèrent une sensibilité aux hormones stéroïdiennes [45]. Les cellules déciduales se caractérisent par une morphologie épithélioïde, une résistance aux signaux de stress oxydatif et métabolique, ainsi que par un phénotype sécrétoire [46],[47]. Elles constituent la décidue au cours de la grossesse, laquelle sert de lit maternel au placenta envahissant. La décidue peut être superficielle ou profonde, reflétant souvent la profondeur de l’invasion trophoblastique selon les espèces , et, à l’instar du placenta, elle est éliminée lors de la parturition [46].

La transformation déciduale de l’endomètre débute par une réaction inflammatoire tissulaire, qui synchronise la différenciation des cellules stromales avec le recrutement de cellules souches/progénitrices mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse [46],[48],[49] et de lymphocytes tueuses naturelles [50].

Dans l’endomètre, les cellules stromales en cours de décidualisation régulent l’expansion proliférative et la différenciation des cellules NK en sous-populations distinctes de lymphocytes NK utérines, sur les plans fonctionnel et phénotypique. Ces lymphocytes NK utérines sont intrinsèquement tolérantes aux cellules trophoblastiques envahissantes et sécrètent de grandes quantités de cytokines et de facteurs angiogéniques impliqués dans le remodelage vasculaire [50],[51],[41]. Fait remarquable, les lymphocytes NK utérines peuvent éliminer des bactéries intracellulaires présentes dans le trophoblaste placentaire sans compromettre la viabilité des cellules hôtes [52].

Décidualisation spontanée et menstruation

Dans la plupart des espèces, la décidualisation est déclenchée par l’attachement du blastocyste à l’épithélium endométrial [53]. Une innovation marquante chez les primates catarrhiniens (êtres humains, grands singes et singes de l’Ancien Monde) est la décidualisation dite « spontanée », c’est-à-dire que la réaction déciduale est initiée à chaque cycle reproducteur, indépendamment de l’attachement embryonnaire [54],[55]. Une conséquence inévitable de la décidualisation spontanée, qui est limitée à la couche superficielle de l’endomètre, est la menstruation , définie comme un saignement provoqué par une desquamation tissulaire partielle en réponse à la chute des niveaux de progestérone lors des cycles non fécondants.

La menstruation est suivie d’une phase proliférative ou folliculaire, au cours de laquelle la production ovarienne d’œstradiol synchronise la régénération de la couche superficielle de l’endomètre avec le moment du pic de LH et de l’ovulation [56]. L’ovulation chez les primates menstruants se caractérise par une augmentation brusque des taux circulants de progestérone [57], annonçant le début de la phase sécrétoire ou lutéale du cycle.

La fonction de la menstruation cyclique fait l’objet de débats depuis de nombreuses années, un consensus émergent convergeant vers l’idée qu’il s’agit d’une conséquence non adaptative de la décidualisation spontanée, autrement dit que la menstruation n’a pas de fonction spécifique autre que de permettre l’initiation d’un nouveau cycle [58],[54]. Néanmoins, la menstruation est un processus inflammatoire qui entraîne un renouvellement tissulaire rapide et une régénération cyclique impliquant l’activation de cellules progénitrices mésenchymateuses et épithéliales résidentes de la couche basale [59].

Implémentation de l'embryon

L’implantation embryonnaire met en évidence la dépendance de la grossesse humaine à un remodelage utérin intense avant et après la conception. Des modifications majeures des structures utérines qui précèdent l’implantation embryonnaire et la régénération de l’endomètre avant l’ovulation établit un modèle spatial propice à une implantation embryonnaire interstitielle et à une placentation profonde. La différenciation de l’endomètre dépendante de la progestérone crée une fenêtre d’implantation pro-inflammatoire, à l’issue de laquelle l’endomètre soit se désagrège, soit se transforme en décidua gravidique . Les cellules stromales en cours de décidualisation contrôlent le devenir de l’endomètre pendant la période d’implantation.Des processus impliqués dans l’implantation embryonnaire interstitielle empêchent le développement d' embryon de mauvaise qualité biologique.

Instabilité chromosomique de l'embryon
L’impact de l’aneuploïdie sur l’aptitude biologique de l’embryon dépend de l’origine et du type des erreurs, ainsi que du devenir des blastomères anormaux. L’incidence des aneuploïdies humaines survenant lors de la formation de l’ovocyte haploïde (méiose) est fortement associée à l’âge maternel[60]. En revanche, les aneuploïdies d’origine méiotique paternelle sont relativement rares et indépendantes de l’âge paternel [61]. De nombreuses aneuploïdies apparaissent également au cours des divisions cellulaires post-zygotiques, générant des embryons « mosaïques » possédant à la fois des cellules normales et des cellules aneuploïdes. L’aneuploïdie modifie la dose des gènes portés par le chromosome affecté et perturbe les cascades régulatrices en aval. Ainsi, les effets de l’aneuploïdie (ou de toute autre mutation) sur l’aptitude biologique sont fortement dépendants du contexte[62].

Au cours du développement embryonnaire humain, l’aneuploïdie alimente la sélection naturelle tant au niveau des embryons qu’à celui des cellules. Les taux d’aneuploïdies d’origine méiotique et mitotique diminuent au fil du développement, en partie en raison de la mortalité embryonnaire [63]. Des études récentes ont montré que, bien que les aneuploïdies méiotiques et les aneuploïdies mitotiques sévères soient souvent létales pour l’embryon [64], de faibles niveaux de mosaïcisme sont fréquents au cours du développement normal [65],[66]. Au sein des embryons mosaïques, la sélection s’exerce contre les lignées cellulaires aneuploïdes, qui sont progressivement diluées par les cellules euploïdes [67].

Préparation de l'utérus à la nidation

À chaque cycle ovulatoire, la prolifération de l’endomètre dépendante de l’œstradiol, suivie d’une différenciation dépendante de la progestérone, aboutit à une courte fenêtre durant laquelle l’implantation embryonnaire peut avoir lieu. Chez l’être humain, la fenêtre d’implantation s’ouvre 6 jours après le pic préovulatoire de LH et dure environ 4 jours, correspondant aux jours 19 à 22 d’un cycle standardisé de 28 jours . Après une croissance rapide dépendante des œstrogènes pendant la phase proliférative, l’augmentation postovulatoire des taux de progestérone entraîne une compaction discrète de l’endomètre avant l’ouverture de la fenêtre d’implantation . Lors de l’implantation embryonnaire, la décidua qui accueille le placenta envahissant, appelée décidua basale, se compacte davantage pour former une couche mince et de plus en plus rigide . En revanche, la rigidité de la décidua éloignée du placenta (décidua pariétale) est moins importante que la décidua basale et comparable à celle de l’endomètre non gravide [68].

La formation tissulaire dépendant des hormones avant et après l’implantation concerne également le myomètre de la zone jonctionnelle [13], une couche spécialisée de muscle lisse circulaire qui entoure l’endomètre [69]. Contrairement au myomètre externe, la zone jonctionnelle a la même origine embryologique que les cellules stromales endométriales [70]. Durant les années reproductives, la zone jonctionnelle peut être visualisée par échographie ou par imagerie par résonance magnétique pondérée en T2 . L’épaisseur de la zone jonctionnelle augmente en réponse à la signalisation œstrogénique, bien que de façon moins marquée que celle de l’endomètre [71]. La zone jonctionnelle se contracte de manière dépendante du cycle [72]. Au cours de la phase proliférative, les contractions de la zone jonctionnelle débutent principalement près du col de l’utérus et se propagent vers le fond utérin (péristaltisme cervico-fundique). L’augmentation de l’amplitude de ces ondes durant la fenêtre fertile facilite le transport des spermatozoïdes vers la trompe de Fallope du côté du follicule préovulatoire [73],[74].

La zone jonctionnelle subit des modifications majeures au cours de la grossesse par la disparition de zone par des cellules du stroma endométriale se transformant en myocyte [75]. Sur le plan histologique, la disruption de la zone jonctionnelle au cours de la grossesse débute au centre du lit placentaire, qui contient déjà une abondance de cytotrophoblastes et de cellules immunitaires dès la huitième semaine de grossesse, puis s’étend latéralement « comme des rides provoquées par une pierre jetée dans une eau calme » [76].

Ainsi, des modifications structurelles majeures de l’anatomie zonale utérine précèdent et suivent l’implantation embryonnaire. Une croissance endométriale insuffisante avant l’ovulation, l’absence de compaction endométriale après l’ovulation et le défaut de remodelage péri-implantatoire de la zone jonctionnelle sont tous cliniquement associés à un risque accru d’échec d’implantation [77],[78],[79].

Régénération endomètriale

Transformation de l'endomètre pour la nidation(A) La régénération endométriale sous l’effet de l’œstradiol induit une prolifération positionnelle et la spécification cellulaire via des gradients de morphogènes et de cytokines. (B) Après l’ovulation, la progestérone déclenche des changements séquentiels menant à la fenêtre d’implantation, caractérisée par une réaction déciduale avec œdème stromal et accumulation de lymphocytes NK et de cellules souches mésenchymateuses. (C) Les lymphocytes NK utérins se différencient en sous-populations fonctionnelles distinctes. (D) À la fermeture de la fenêtre d’implantation, les cellules pré-déciduales deviennent déciduales, tandis que certaines évoluent vers un état sénescent inflammatoire, contrôlé par les lymphocytes NK utérins. (E) En l’absence d’implantation, la chute de la progestérone conduit à la menstruation ; en cas d’implantation, l’endomètre devient la décidua de grossesse.

Menstruation

La menstruation précède toujours la grossesse. Dans le contexte de l’implantation, il est important de souligner que la menstruation est un processus fragmentaire qui associe simultanément la desquamation tissulaire et une réépithélialisation rapide des zones dénudées, un mécanisme qui implique probablement une transition mésenchymo-épithéliale [80],[81].

Phase proliférative

Après la menstruation, l’augmentation des taux d’œstradiol d’origine ovarienne entraîne une croissance rapide de l’endomètre, dont l’épaisseur et le volume sont en moyenne multipliés par quatre avant l’ovulation [82]. Le taux de croissance endomètriale au cours de ces dix jours est sans doute sans équivalent dans tout autre tissu. Elle repose sur l’activation de multiples voies de signalisation des facteurs de croissance [83], est plus importante dans le tiers supérieur de l’endomètre et atteint un pic autour du dixième jour du cycle [84], coïncidant avec une perfusion vasculaire endométriale maximale et un œdème tissulaire transitoire [85],[86].

Dans la couche superficielle, certaines cellules stromales et épithéliales expriment CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) et CDKN1A (cyclin-dependent kinase inhibitor 1 ) [87], des inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines couramment utilisés comme marqueurs de sénescence cellulaire [82]. Ces cellules positives pour CDKN2A et CDKN2B dans le stroma de la phase proliférative est associée à une résistance aux œstrogènes, à une absence de croissance endométriale et à un endomètre pathologiquement mince [87].

Des agrégats lymphoïdes résidant dans la couche basale de l’endomètre joueraient un rôle dans la régulation de la réponse de l’endomètre aux hormones ovariennes [88],[89],[90]. Ces agrégats comprennent plusieurs centaines de cellules et sont constitués d’un noyau de lymphocytes B entouré de lymphocytes T et de macrophages [91]. Ces agrégats se forment à chaque cycle à partir de cellules immunitaires circulantes recrutées vers l’endomètre [92]. Par ailleurs, l’interféron γ, sécrété par les lymphocytes T activés au sein de ces agrégats, est un puissant inhibiteur de la prolifération cellulaire ainsi que de la signalisation œstrogénique et progestative [88],[89],[90]. À mesure que les cellules échappent progressivement à ce gradient inhibiteur de cytokines, la prolifération s’accélère et la sensibilité hormonale augmente, ce qui limite l'action sur les tissus à la couche superficielle.

Parallèlement à la prolifération , des signalisations membranaires dépendantes des contacts cellule–cellule gouvernent la destinée cellulaire durant la phase proliférative [93]. Par exemple, la protéine WNT7A sécrétée est essentielle au développement normal du tractus müllérien [94]. Dans l’endomètre , son expression est limitée à l’épithélium luminal (épithélium au contact avec la cavité utérine) nouvellement formé et aux glandes superficielles pendant la phase de réparation post-menstruelle . Au fur et à mesure que la phase proliférative progresse, l’expression de WNT7A se restreint à l’épithélium luminal, activant de la voie canonique WNT/β-caténine modulée par la voie de signalisation NOTCH stimulant la sécrétion cellulaire après l’ovulation [93].

Outre que la phase proliférative sert à épaissir l’endomètre en préparation de l’implantation, la croissance rapide des artères et l’angiogenèse, conduisant à la formation d’un réseau capillaire subluminal, ajoutent encore à la complexité des microenvironnements endométriaux mis en place durant la phase proliférative[95]. Étant donné que la placentation est plus profonde chez l’être humain que chez les autres primates, une formation anormale de l’endomètre au cours de la phase proliférative pourrait avoir des conséquences disproportionnées sur l’implantation embryonnaire et l’issue de la grossesse[96].

Différenciation endomètriale

Phase sécrétoire précoce

L’ovulation entraîne une chute rapide de la production ovarienne d’œstradiol et une augmentation des taux de progestérone, qui atteignent un pic 7 à 8 jours plus tard[97]. L’activité proliférative dans l’endomètre superficiel diminue brutalement [98], parallèlement à la baisse des niveaux de WNT7A. L’épithélium luminal et les glandes adjacentes augmentent l’expression des prostaglandine-endoperoxyde synthases 1 et 2 (PTGS1 et PTGS2), enzymes limitantes de la biosynthèse des prostaglandines à partir de l’acide arachidonique. Alors que PTGS1 est confinée à l’épithélium, PTGS2 est également surexprimée dans les cellules stromales périvasculaires [99],[93].

En parallèle, les concentrations endométriales de prostaglandines augmentent après l’ovulation, caractérisées d’abord par une élévation marquée des niveaux de prostaglandine F2α (PGF2α), suivie d’une augmentation plus modérée des concentrations de prostaglandine E2 [100]. La prostaglandine F2α est un puissant vasoconstricteur et pourrait expliquer la réduction soudaine de la perfusion vasculaire endométriale observée après l’ovulation [101]. La transition vers la phase sécrétoire lutéale s’accompagne également d’une augmentation de l’expression de gènes codant des enzymes métaboliques, des protéines de transport et des canaux ioniques [102].

Les cellules se l’épithélium luminal absorbent progressivement du liquide contenu dans la cavité utérine, un processus qui facilite les interactions entre l’embryon et l’endomètre[103]. L’accumulation cytoplasmique de glycogène explique l’apparition de vacuoles subnucléaires proéminentes dans les cellules épithéliales glandulaires, tandis que la biogenèse mitochondriale conduit à la formation de mitochondries « géantes » observables en ultrastructure [104].

Fenêtre d'implantation: phase médio-sécrétoire

L’endomètre change brutalement au cours de la phase médio-sécrétoire, reflétant une réponse aiguë qui annonce l’ouverture de la fenêtre d’implantation. Cette réponse de stress endométriale récapitule l’ensemble des caractéristiques d’une réaction déciduale induite par l’implantation embryonnaire chez d’autres mammifères, notamment l’apparition de sécrétions glandulaires apocrines, un œdème stromal marqué, l’afflux de cellules extra-utérines et la reprogrammation déciduale des fibroblastes stromaux [105]. L’émergence de cellules déciduales coïncide avec la fermeture de la fenêtre d’implantation et la transition vers la phase lutéale tardive du cycle. Les cellules déciduales sont particulièrement abondantes autour des artérioles spiralées. Ces cellules déciduales expriment de manière sélective la protéine d’adhésion vasculaire 1 (également appelée amine-oxydase à cuivre 3, AOC3.

Le déclencheur de la réponse de stress de la phase médio-sécrétoire dans l’endomètre humain reste mal élucidé. Une explication plausible du signal endogène dans l’endomètre humain est l’impact cumulatif des signaux de stress associés à la croissance tissulaire rapide et aux changements vasculaires. Cela peut suffire à déclencher la libération de médiateurs inflammatoires et d’alarmines, notamment l'interleukine-33, l'interleukine-1A et la protéine HMGB1 (high-mobility group box 1), qui propagent ensuite la réponse pro-inflammatoire à l’ensemble du tissu [106]. Les espèces menstruantes de la lignée des primates ont perdu la capacité de synthétiser l’acide ascorbique endogène (vitamine C), un antioxydant majeur essentiel à la synthèse du collagène et à la résistance mécanique des tissus [107].

L’œdème stromal marqué de la phase médio-sécrétoire résulte de l’absorption transluminale de liquide, de l’augmentation de la perméabilité vasculaire, de la quasi-absence de vaisseaux lymphatiques dans l’endomètre humain superficiel [108] et du dépôt rapide d’acide hyaluronique [109]. L’acide hyaluronique, composant majeur de la matrice extra-cellulaire, joue un rôle clé dans le remodelage et la réparation rapides des tissus. En tant que polymère de haut poids moléculaire, il lie très efficacement l’eau, régulant ainsi la visco-élasticité et la rigidité tissulaires [110]. En revanche, sa dégradation par les hyaluronidases génère des polymères de faible poids moléculaire qui régulent la prolifération, la migration et l’activité des cellules immunitaires et d’autres types cellulaires via la liaison à divers récepteurs, dont le CD44.

L’œdème endométrial sépare typiquement les cellules stromales subluminales positives pour la iodothyronine-désiodase des cellules stromales sous-jacentes en cours de décidualisation (pré-déciduales), qui expriment des gènes marqueurs dépendants de la progestérone, tels que SCARA5 [111]. Comme indiqué précédemment, une caractéristique majeure de la décidualisation est l’accumulation de lymphocytes NK utérines [112], qui deviennent rapidement plus nombreuses que les autres cellules immunitaires endométriales, notamment les lymphocytes T et B, les macrophages et les cellules dendritiques.

Phase sécrétoire tardive : menstruation ou grossesse

L’émergence des cellules déciduales lors de la fermeture de la fenêtre d’implantation constitue un point d’inflexion du cycle menstruel, après lequel l’endomètre soit se désagrège, soit se transforme en décidua gravidique. Des avancées majeures dans la compréhension des mécanismes qui contrôlent les décisions de destinée cellulaire au cours de la phase sécrétoire tardive de l’endomètre proviennent d’études utilisant des cultures primaires bidimensionnelles et tridimensionnelles. Celles-ci ont montré que les cellules stromales endométriales en cours de décidualisation ne donnent pas uniquement naissance à des cellules déciduales anti-inflammatoires, mais aussi à des cellules sénescentes de type décidual, qui sont ciblées et éliminées par des cellules NK utérines cytotoxiques activées, selon un mécanisme dépendant de la progestérone.

Cellule déciduale

In vivo, l’endomètre sécrétoire présente une augmentation de l’activité de l’adénylyl cyclase et des niveaux d’AMPc [113]. En culture, l’activation de la voie AMPc–PKA (Activation de la protéine kinase) déclenche une réponse transitoire au stress dans les cellules stromales endométriales, avec production de radicaux libres et libération de médiateurs inflammatoires tels que l’interleukine-1A, l’interleukine-33 et HMGB1 et des facteurs de transcription clés de la décidualisation[106] . Ces facteurs agissent en interaction avec le récepteur de la progestérone pour maintenir l’expression des gènes déciduales. La progestérone est donc indispensable au maintien de la décidualisation, mais ne suffit pas à l’initier seule [114].

Après environ quatre jours, les changements d’expression génique se stabilisent et des cellules déciduales à phénotype anti-inflammatoire apparaissent [111]. Ces cellules sont beaucoup plus résistantes que leurs précurseurs aux stress oxydatif et métabolique, grâce à l’inhibition de voies de stress et à une meilleure capacité antioxydante [115]. Elles établissent également de nombreuses jonctions communicantes, favorisant la formation d’un environnement décidual stable nécessaire au maintien de la grossesse [116].

Sénescence de la cellule déciduale

En l'absence de nidation, les cellules déciduales entrent en pré-sénescence. Les cellules déciduales et les cellules sénescentes classiques partagent plusieurs caractéristiques, notamment l’arrêt du cycle cellulaire, et une morphologie arrondie avec un cytoplasme abondant et un noyau élargi. En revanche, les cellules sénescentes de type décidual sont insensibles à la progestérone et sécrètent un ensemble complexe de molécules appelé phénotype sécrétoire associé à la sénescence , comprenant des composants de la matrice extracellulaire, des protéases, des facteurs de croissance, des chimiokines, des facteurs angiogéniques et des médiateurs inflammatoires. Les cellules sénescentes de type décidual induisent une sénescence secondaire dans les cellules voisines. Ce phénomène entraîne une propagation rapide d’une inflammation stérile, même en présence d’une signalisation continue de la progestérone. Ainsi, en l’absence de grossesse, l’issue naturelle de la décidualisation spontanée est une inflammation de l’endomètre accompagnée d’une dégradation de la matrice extracellulaire. Les cellules sénescentes recrutent également des neutrophiles, qui renforcent ce processus inflammatoire par la production de radicaux libres. Dans l’endomètre humain, macrophages et neutrophiles s’accumulent juste avant les menstruations, dans un stroma riche en cellules sénescentes de type décidual.

Coopération cellule déciduale et lymphocytes tueurs naturels utérins

Pour éviter la destruction tissulaire menant aux menstruations, les cellules déciduales doivent coopérer avec les lymphocytes NK utérins. Dès le stade pré-décidual, et sous l’influence de la progestérone, les cellules stromales sécrètent des facteurs qui favorisent le recrutement, l’activation et la reconnaissance des cellules stressées ou sénescentes par les lymphocytes NK utérins, notamment CXCL14, l'interleukine-15 et la métalloprotéinase TIMP3.

Dans des co-cultures primaires, les lymphocytes NK utérins issues de biopsies endométriales en phase médio-sécrétoire éliminent avec une grande précision les cellules sénescentes de type décidual par exocytose de granules, sans nécessiter de stimulation supplémentaire. De même, une décidualisation prolongée entraîne la désorganisation d’assembloïdes endométriaux (cultures 3D combinant glandes et cellules stromales). En revanche, l’élimination préalable des cellules stromales pré-sénescentes à l’aide du dasatinib permet d’obtenir des tissus déciduales beaucoup plus stables.

En recrutant les lymphocytes NK utérins, les cellules pré-déciduales participent ainsi à un rajeunissement fonctionnel de l’endomètre pendant la fenêtre d’implantation. Par ailleurs, la décidualisation chez l’humain et la souris s’accompagne du recrutement de cellules souches mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse, qui compensent la perte cellulaire, maintiennent la plasticité tissulaire et contribuent à la formation de sous-populations spécialisées de cellules déciduales pendant la grossesse.

Cette coopération entre cellules déciduales et lymphocytes NK utérins dépend strictement du maintien de la signalisation progestative. Elle place l’endomètre de la phase fenêtre d'implantation dans un état instable à deux issues possibles : en cas d’implantation réussie, le maintien de la progestérone permet la formation de la décidue gravidique ; en l’absence de conception, la chute de la progestérone désactive cette coopération, entraîne la disparition rapide des lymphocytes NK utérins, l’accumulation de cellules sénescentes et l’afflux de neutrophiles et de macrophages, rendant la menstruation inévitable.

Ainsi, la fenêtre durant laquelle un embryon peut s’implanter pour maintenir la production de progestérone et empêcher la dégradation de l’endomètre est très courte. Chez les primates, un retrait de la progestérone pendant plus de 36 heures rend la menstruation inévitable. Chez l’être humain, le risque de perte de grossesse précoce augmente fortement lorsque l’implantation est retardée au-delà de la fenêtre de nidation.

Implantation interstitielle de l'embryon

Modèle d'étude de la nidation
Implantation in vitro d'un embryon humain

L’implantation chez les mammifères implique une succession d’étapes distinctes, débutant par la fermeture de la cavité utérine, l’éclosion de l’embryon à travers la zone pellucide environnante, l’orientation et l’attachement du blastocyte à la surface apicale de l’épithélium luminal, puis l’invasion du stroma endométrial sous-jacent [53]. Le mécanisme supposé de l’implantation embryonnaire chez l’être humain diffère considérablement de celui observé chez d’autres mammifères, tels que la souris . Malheureusement, les observations in situ de l’implantation embryonnaire humaine se limitent à des échantillons historiques dans lesquels le blastocyste est déjà enfoui dans le stroma et où l’épithélium luminal sus-jacent est presque réparé [117]. Par conséquent, notre compréhension de la phase épithéliale du processus d’implantation repose sur des extrapolations à partir d’études animales ou sur des modèles in vitro simples, tels que la co-culture d’embryons surnuméraires issus de FIV, donnés à la recherche, sur une monocouche de cellules Ishikawa, une lignée de cellules d’adénocarcinome endométrial [118].

Le développement de systèmes de culture endométriale tridimensionnels complexes, tels que les assembloïdes, constitue une approche prometteuse pour l’étude de l’implantation embryonnaire humaine, bien qu’il demeure difficile de reproduire fidèlement l’organisation spatiale de l’endomètre humain. Une autre avancée particulièrement stimulante est la capacité à générer des blastoïdes humains à partir de cellules souches pluripotentes naïves. Les blastoïdes ne se contentent pas de récapituler les spécifications des lignages cellulaires embryonnaires : cette technologie permet également de surmonter le manque d’évolutivité et de reproductibilité inhérent à l’utilisation d’embryons humains chromosomiquement hétérogènes.

Sélection de l'embryon humain durant l'implantation (A) Les cellules pré-déciduales migrent normalement pour entourer et encapsuler l’embryon après le franchissement de l’épithélium. Ce processus est perturbé lorsque l’embryon est de mauvaise qualité, notamment en raison de l’absence de sécrétion embryonnaire du microARN hsa-miR-320a. (B) Les embryons de faible qualité sécrètent des protéases qui déclenchent une signalisation calcique anormale et prolongée dans les cellules pré-déciduales. Cela induit un stress du réticulum endoplasmique, réduit la sécrétion de facteurs essentiels à l’implantation et favorise la production de chimiokines recrutant des neutrophiles et des monocytes. (C) Ces embryons produisent également de l’acide hyaluronique de haut poids moléculaire, qui se lie au récepteur CD44 des cellules NK utérines et empêche l’élimination des cellules stressées ou sénescentes. Il en résulte une inflammation stérile, une sénescence secondaire et une dégradation de type menstruelle de l’endomètre, indépendamment des niveaux de progestérone. En parallèle, les espèces réactives de l’oxygène produites par les cellules sénescentes et immunitaires peuvent endommager l’embryon et compromettre son développement.

Compaction

Chez l’espèce humaine, la compaction des cellules embryonnaires est une étape cruciale au bon développement de l’embryon. Le quatrième jour après la fécondation, les cellules se rapprochent les unes des autres avant de donner à l’embryon sa première forme. Une compaction défaillante empêche la formation de la structure qui garantit son implantation dans l’utérus maternel [119]. Cette étape est donc particulièrement surveillée avant toute implantation d’embryon en procréation médicalement assistée

Éclosion de la zone pellucide

Le blastocyste est initialement entouré d’une enveloppe protectrice appelée zone pellucide. Pour pouvoir s’implanter dans la paroi utérine, il doit s’en libérer : cette étape est appelée éclosion de la zone pellucide (zona hatching). Une fois la zone suffisamment dégradée, le blastocyste peut initier l’apposition, première phase de l’implantation. La dégradation de la zone pellucide dépend à la fois de facteurs présents dans la cavité utérine et de facteurs produits par le blastocyste lui-même. Cela est confirmé par le fait qu’un ovocyte non fécondé conserve sa zone pellucide intacte dans l’utérus. En procréation médicalement assistée, une éclosion assistée peut être réalisée, consistant à percer artificiellement la zone pellucide afin de faciliter l’implantation.

Apposition

Après l’éclosion de la zone pellucide, le tout premier contact, encore lâche, entre le blastocyste et l’endomètre est appelé apposition. Elle se produit généralement au niveau d’une petite invagination (cryptes) de l’endomètre, lorsque la zone pellucide est suffisamment dégradée pour permettre un contact direct entre le trophoblaste et l’endomètre. Lors de l’apposition, la masse cellulaire interne (ou embryoblaste) s’oriente vers la décidua. Si cette orientation n’est pas correcte au départ, l’embryoblaste peut tourner librement à l’intérieur du trophoblaste afin de s’aligner correctement. L’apposition correspond à une interaction faible et transitoire entre le trophectoderme et l’épithélium utérin. Elle est sensible aux forces mécaniques et reste réversible, ce qui permet au blastocyste de se repositionner dans l’utérus.

Adhésion

L’adhésion correspond à une fixation beaucoup plus forte du blastocyste à l’endomètre que l’apposition. À ce stade, les cellules trophoblastiques s’ancrent à l’épithélium endométrial et commencent à le pénétrer grâce à des protrusions cellulaires. Cette adhésion est médiée par des microvillosités du trophoblaste et repose sur des molécules d’ancrage telles que la laminine, le collagène de type IV et les intégrines, qui facilitent l’attachement à la matrice endométriale. Certaines molécules endométriales régulent ce processus. La mucine-16 (MUC16), exprimée à la surface apicale de l’épithélium utérin, empêche l’implantation à des sites inappropriés en inhibant l’adhérence cellule-cellule. Sa disparition lors de la formation des pinopodes facilite l’invasion trophoblastique in vitro.

Implantation

Malgré les limites des systèmes in vitro actuels, des avancées importantes ont permis de mieux comprendre la phase épithéliale du processus d’implantation. Le blastocyste humain pré-implantatoire se compose d’une couche externe de trophectoderme entourant la masse cellulaire interne et une cavité remplie de liquide, le blastocèle. Les cellules du trophectoderme sont les précurseurs des lignages placentaires, tandis que les cellules de la masse cellulaire interne donnent naissance à l’épiblaste pluripotent et à l’endoderme primitif, précurseurs respectifs de l’embryon proprement dit et du sac vitellin[120]. Autour du moment de l’éclosion, des signaux émanant de l’épiblaste favorisent la différenciation du trophectoderme adjacent, appelé trophectoderme polaire, entraînant la perte de l’expression des gènes du cycle cellulaire et la formation du syncytiotrophoblaste par l'expression des gènes de rétrovirus endogènes humains (HERV) essentiels à la fusion trophoblastique et au développement placentaire [121],[118]. En conséquence, les embryons humains s’orientent de manière à ce que le trophectoderme polaire s’attache à l’épithélium endométrial. Dans les études de co-culture, l’attachement entraîne une surexpression de gènes liés à l’adhésion dans les cellules du trophectoderme, accélère leur différenciation en syncytiotrophoblaste primitif invasif multinucléé, augmente la sécrétion d’hCG et initie la production de progestérone [121],[118]. Bien que de nombreuses molécules d’adhésion candidates et paires récepteur–ligand aient été impliquées dans les interactions embryon–épithélium, une compréhension précise des événements moléculaires de la phase épithéliale du processus d’implantation fait encore défaut.

Un constat marquant des expériences de co-culture est la capacité des blastocystes humains à traverser des monocouches épithéliales avec une relative facilité. De plus, des cellules stromales en cours de décidualisation migrent rapidement vers les blastocystes, semblant coopérer pour attirer et englober le blastocyte au sein de la matrice endométriale. La suppression pharmacologique de cellules stromales pré-sénescentes accélère l’apparition de cellules déciduales anti-inflammatoires, créant un environnement statique qui limite les interactions blastocyste–stroma. L’implantation interstitielle humaine semble plutôt reposer sur une coopération étroite entre l’épithélium et les cellules stromales positives à la iodothyronine deiodinase 2, avec une phase d’attachement épithélial transitoire suivie d’une encapsulation rapide du blastocyte par le stroma décidualisant. La sécrétion embryonnaire d’hyaluronidase 2 pourrait également faciliter ce processus en modifiant l’environnement riche en hyaluronane.

Contrôle utérin de l’implantation : surveillance et sélection de l'embryon

Un élément clé de l’implantation chez les mammifères est l’échange d’informations sur la qualité de l’embryon entre la mère et le blastocyte. Chez l’être humain, des études in vitro montrent que les cellules stromales endométriales réagissent différemment selon la qualité de l’embryon. Les cellules stromales non différenciées migrent vers des embryons de faible qualité, tandis que les cellules en cours de décidualisation se dirigent préférentiellement vers des embryons de bonne qualité [122]. Ce changement de comportement serait lié à des signaux embryonnaires, notamment le micro-ARN hsa-miR-320a[123],[124].

Les cellules endométriales peuvent aussi détecter des embryons de faible qualité via des enzymes qu’ils sécrètent, déclenchant une réponse de stress qui bloque la production de facteurs essentiels à l’implantation. D’autres signaux embryonnaires influencent le système immunitaire utérin : les embryons de mauvaise qualité perturbent l’élimination des cellules sénescentes et favorisent l’inflammation, tandis que les cellules déciduales sénescentes peuvent, en retour, limiter l’invasion du trophoblaste [125]. Ensemble, ces mécanismes suggèrent que l’implantation dépend d’un dialogue étroit entre l’embryon et l’endomètre, permettant de sélectionner les embryons les plus aptes au développement.

Ainsi, de nombreux travaux suggèrent que les embryons de faible qualité perturbent l’état réceptif de l’endomètre pendant la fenêtre d’implantation en activant des mécanismes conduisant à la dégradation tissulaire. À l’inverse, les signaux solubles émis par des embryons de bonne qualité favoriseraient la transformation déciduale de l’endomètre.

Le rôle de l’hCG dans ce contexte reste débattu, mais cette hormone stimule la prolifération des cellules NK utérines [126], contribuant au remodelage vasculaire nécessaire à l’implantation. Sur le plan clinique, cette capacité de l’endomètre à « tester » la qualité embryonnaire et à éliminer naturellement les embryons peu viables pourrait expliquer la fréquence élevée des pertes de grossesse très précoces[127], la baisse de la fertilité avec l’âge et les faibles taux d’implantation en FIV. Toutefois, certains embryons porteurs d’anomalies chromosomiques spécifiques peuvent échapper à ce contrôle, ce qui contribuerait à l’augmentation des grossesses aneuploïdes avec l’âge maternel[127].

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