Les protéines STAT, pour Signal Transducers and Activators of Transcription en anglais, sont impliquées dans la régulation de différents processus cellulaires tels la croissance, la différenciation, la survie ou l'apoptose. Elles sont mises en œuvre lors de l'activation de la voie de transduction du signal JAK-STAT au cours de laquelle les protéines sont activées par phosphorylation sur résidus tyrosine par les kinases de la famille JAK. Cette phosphorylation des STAT entraîne leur dimérisation et leur entrée dans le noyau où elles ont un rôle de facteur de transcription.
Famille STAT
La caractérisation et la compréhension des mécanismes d'action des protéines STAT repose en grande partie sur les travaux, au début des années 1990, du groupe de James Darnell de la Rockefeller University à New York. La famille STAT se compose, chez les mammifères, de 7 membres : STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b et STAT6 [1]..
Structure
Les effecteurs protéiques de la famille des STAT se caractérisent par la présence à l'extrémité N-terminal de domaines coiled-coil assurant leur dimérisation ainsi que leur ancrage aux récepteurs des cytokines. Cet arrimage est permis également par une région SH2 permettant la fixation d'un acide aminé Tyrosine phosphorylé sur le récepteur, phosphorylation catalysée par un domaine de JAK.
L'extrémité N-term présente une région d'autophosphorylation des Tyrosines de STAT, le récepteur des cytokines fixé alors ne possédant aucune activité enzymatique. Cette extrémité permet également la translocation nucléaire de STAT.
On trouve en C-terminal de cette protéine un domaine de transactivation, qui, une fois dans le noyau, fixe les facteurs généraux de la transcription, et active l'expression de gènes impliqués dans la différenciation des lymphocytes, par exemple (STAT4).
Rôle dans le cancer
Chaque protéine STAT exerce des effets biologiques uniques et joue une fonction régulatrice dans la survie cellulaire, la différenciation, le métabolisme et la réponse immunitaire, et joue un rôle clé dans les tumeurs malignes et maladies auto-immunes [2]. STAT1 aide à renforcer l’immunité contre les tumeurs, mais STAT3 et d’autres types de protéines peuvent déclencher une inflammation pro-cancéreuse [3]. Une interaction étroite entre STAT3 et la signalisation NF-κB a été observée. L'interleukine 6 régulé par la signalisation NF-κB, est un activateur important de STAT3 [4]. L'interleukine 10 et le CpG activent en synergie STAT3 et NF-κB dans une lignée de cellules B humaines induites par le protooncogène Myc [5]. STAT3 a également inhibé l'expression de molécules essentielles à l'immunité antitumorale médiée par NF-κB et STAT1, notamment l'interleukine 12 et l'interféron-γ [6],[7].
Références
- (en) David E. Levy et J. E. Darnell, « STATs: transcriptional control and biological impact », Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 3, no 9, , p. 651–662 (ISSN 1471-0080, DOI 10.1038/nrm909, lire en ligne, consulté le )
- Xue, C. et al. Evolving cognition of the JAK-STAT signaling pathway: autoimmune disorders and cancer. Signal Transduct. Target Ther. 8, 1–24 (2023).
- (en) Hua Yu, Drew Pardoll et Richard Jove, « STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3 », Nature Reviews Cancer, vol. 9, no 11, , p. 798–809 (ISSN 1474-1768, PMID 19851315, PMCID PMC4856025, DOI 10.1038/nrc2734, lire en ligne, consulté le )
- Sergei Grivennikov, Eliad Karin, Janos Terzic et Daniel Mucida, « IL-6 and Stat3 Are Required for Survival of Intestinal Epithelial Cells and Development of Colitis-Associated Cancer », Cancer Cell, vol. 15, no 2, , p. 103–113 (ISSN 1535-6108, PMID 19185845, PMCID PMC2667107, DOI 10.1016/j.ccr.2009.01.001, lire en ligne, consulté le )
- (en) Maren Feist, Philipp Schwarzfischer, Paul Heinrich et Xueni Sun, « Cooperative STAT/NF-κB signaling regulates lymphoma metabolic reprogramming and aberrant GOT2 expression », Nature Communications, vol. 9, no 1, , p. 1514 (ISSN 2041-1723, PMID 29666362, PMCID PMC5904148, DOI 10.1038/s41467-018-03803-x, lire en ligne, consulté le )
- Marcin Kortylewski, Hong Xin, Maciej Kujawski et Heehyoung Lee, « Regulation of the IL-23 and IL-12 Balance by Stat3 Signaling in the Tumor Microenvironment », Cancer Cell, vol. 15, no 2, , p. 114–123 (ISSN 1535-6108, PMID 19185846, PMCID PMC2673504, DOI 10.1016/j.ccr.2008.12.018, lire en ligne, consulté le )
- (en) Giorgio Trinchieri, « Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity », Nature Reviews Immunology, vol. 3, no 2, , p. 133–146 (ISSN 1474-1741, DOI 10.1038/nri1001, lire en ligne, consulté le )
